Tre regimi di trattamento immunosoppressivo per l'anemia aplastica grave

L'anemia aplastica grave (SAA) è una malattia del midollo osseo potenzialmente letale caratterizzata da pancitopenia e midollo osseo ipocellulare. Il trapianto allogenico di midollo osseo offre l'opportunità di cura nel 70% dei pazienti, ma la maggior parte dei pazienti non sono candidati idonei per il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) a causa dell'età avanzata o della mancanza di un donatore istocompatibile. Per questi pazienti, è possibile ottenere una sopravvivenza a lungo termine comparabile con il trattamento immunosoppressivo con globulina antitimocitica (ATG) e ciclosporina (CsA). Tuttavia, di quei pazienti trattati con cavallo ATG(h-ATG)/CsA, da un quarto a un terzo non risponderà e circa il 50% dei responder ricadrà. Le cellule T autoreattive possono essere resistenti all'effetto di ATG/CsA (non-responder), mentre in altre cellule T auto-reattive residue si espandono dopo il trattamento, portando alla distruzione delle cellule staminali ematopoietiche e alla pancitopenia ricorrente (recidiva). Poiché la sopravvivenza a lungo termine è correlata ai tassi di risposta e alla robustezza del recupero ematopoietico, sono necessari nuovi regimi immunosoppressivi in ​​grado di ottenere una risposta ematologica e ridurre i tassi di recidiva.

Questo studio confronterà l'efficacia di tre regimi immunosoppressivi come terapie di prima linea in pazienti con SAA con risposta ematologica precoce come endpoint primario, oltre a valutare il ruolo del trattamento prolungato con CsA dopo h-ATG nella riduzione del numero di eventi tardivi di recidiva e evoluzione clonale. La randomizzazione è impiegata per ottenere un'equa distribuzione di soggetti per ciascun braccio; verranno effettuati confronti delle risposte ematologiche precoci tra i tassi osservati tra i tre bracci concorrenti (coniglio-ATG [r-ATG] rispetto allo standard h-ATG; alemtuzumab rispetto allo standard h-ATG). Per il CSA di lungo corso, il confronto degli endpoint primari sarà quello di un tasso di recidiva storico consolidato del 38% a 2-3 anni e un tasso cumulativo di evoluzione clonale del 15%.

Nel progetto originale i soggetti sono stati randomizzati a uno dei tre diversi regimi: h-ATG + 6 mesi di CsA seguito da una riduzione di 18 mesi di CsA; r-ATG + 6 mesi CsA; o alemtuzumab (Campath). I soggetti che non rispondono a r-ATG verranno trasferiti ad alemtuzumab (Campath) e i soggetti che non rispondono ad alemtuzumab (Campath) verranno trasferiti a r-ATG. I soggetti che non rispondono alla riduzione graduale di h-ATG + CsA usciranno dallo studio e saranno valutati per l'idoneità a un secondo ciclo di immunosoppressione in base al protocollo 03-H-0249, che randomizza in modo simile i soggetti tra r-ATG e alemtuzumab (Campath) come salvataggio terapia.

Il braccio Campath è stato chiuso a nuova competenza per mancanza di efficacia in data 4/10/2008. Successivamente, i nuovi accrual saranno randomizzati a h-ATG + 6 mesi CsA seguito da una riduzione graduale di 18 mesi CsA o r-ATG + 6 mesi CsA. I soggetti che non rispondono alla riduzione graduale di h-ATG + CsA usciranno dallo studio e saranno valutati per l'idoneità a un secondo ciclo di immunosoppressione in base al protocollo 03-H-0249, che allo stesso modo randomizza i soggetti tra r-ATG e alemtuzumab (Campath) come salvataggio terapia. Ai soggetti che non rispondono a r-ATG + 6 mesi di CsA verrà offerto un trattamento con h-ATG come terapia di salvataggio o andranno fuori dallo studio per trattamenti alternativi o trapianto di cellule staminali (da fratello o donatore non imparentato).

L'endpoint primario sarà la risposta ematologica, definita come non più conforme ai criteri per SAA, a 6 mesi. Gli endpoint secondari sono recidiva, robustezza del recupero ematologico a 6 mesi, risposta a 3 e 12 mesi, sopravvivenza, evoluzione clonale a EPN, mielodisplasia e leucemia acuta. Il CSA a lungo termine sarà valutato separatamente per la sua efficacia nel ridurre gli eventi tardivi di recidiva e l'evoluzione rispetto ai dati storici di controllo.