Три схемы иммуносупрессивной терапии тяжелой апластической анемии

Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой опасное для жизни нарушение функции костного мозга, характеризующееся панцитопенией и гипоцеллюлярностью костного мозга. Аллогенная трансплантация костного мозга дает возможность излечения у 70% пациентов, но большинство пациентов не являются подходящими кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) из-за преклонного возраста или отсутствия гистосовместимого донора. Для этих пациентов сопоставимая долгосрочная выживаемость достижима при иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином (ЦсА). Однако из тех пациентов, которых лечили лошадиным ATG(h-ATG)/CsA, от одной четверти до одной трети не будет ответа, и примерно у 50% ответивших на лечение возникнет рецидив. Аутореактивные Т-клетки могут быть устойчивыми к действию АТГ/ЦсА (не ответившие на лечение), в то время как в других случаях остаточные аутореактивные Т-клетки размножаются после лечения, что приводит к разрушению гемопоэтических стволовых клеток и рецидивирующей панцитопении (рецидиву). Поскольку долгосрочная выживаемость коррелирует с частотой ответа и надежностью восстановления кроветворения, необходимы новые иммуносупрессивные режимы, которые могут обеспечить гематологический ответ и снизить частоту рецидивов.

В этом исследовании будет сравниваться эффективность трех иммуносупрессивных схем в качестве терапии первой линии у пациентов с САА с ранним гематологическим ответом в качестве первичной конечной точки, а также оцениваться роль расширенной терапии ЦсА после ч-АТГ в снижении числа поздних случаев рецидивов и клональная эволюция. Рандомизация используется для получения равного распределения субъектов в каждой группе; сравнение ранних гематологических ответов будет проводиться среди показателей, наблюдаемых в трех параллельных группах (кроличьи ATG [r-ATG] по сравнению со стандартным h-ATG; алемтузумаб по сравнению со стандартным h-ATG). Для длительного курса CSA сравнение первичных конечных точек будет проводиться с хорошо установленной исторической частотой рецидивов 38% через 2-3 года и кумулятивной скоростью клональной эволюции 15%.

В исходном дизайне субъекты были рандомизированы в одну из трех различных схем: h-ATG + 6 месяцев CsA с последующим снижением дозы CsA на 18 месяцев; р-АТГ + 6 мес ЦсА; или алемтузумаб (Campath). Субъекты, не отвечающие на r-ATG, будут переведены на алемтузумаб (Campath), а субъекты, у которых алемтузумаб (Campath) не ответит, будут переведены на r-ATG. Субъекты, не отвечающие на дозу h-ATG + CsA, выбывают из исследования и оцениваются на предмет соответствия требованиям для второго курса иммуносупрессии по сопутствующему протоколу 03-H-0249, который аналогичным образом рандомизирует субъектов между r-ATG и алемтузумабом (Campath) в качестве спасения. терапия.

Группа Campath была закрыта для нового начисления из-за отсутствия эффективности 10.04.2008. Впоследствии новые наборы будут рандомизированы в группу h-ATG + 6 месяцев CsA с последующим 18-месячным снижением дозы CsA или r-ATG + 6 месяцев CsA. Субъекты, не отвечающие на дозу h-ATG + CsA, выбывают из исследования и оцениваются на предмет соответствия требованиям для второго курса иммуносупрессии по сопутствующему протоколу 03-H-0249, который аналогичным образом рандомизирует субъектов между r-ATG и алемтузумабом (Campath) в качестве спасения. терапия. Субъектам, которые не реагируют на r-ATG + 6 месяцев CsA, будет предложено лечение h-ATG в качестве терапии спасения, или они перейдут из исследования на альтернативные методы лечения или трансплантацию стволовых клеток (от брата, сестры или неродственного донора).

Первичной конечной точкой будет гематологический ответ, определяемый как несоответствие критериям SAA через 6 месяцев. Вторичными конечными точками являются рецидив, устойчивость гематологического восстановления через 6 месяцев, ответ через 3 и 12 месяцев, выживаемость, клональная эволюция в ПНГ, миелодисплазия и острый лейкоз. Длительный курс CSA будет оцениваться отдельно на предмет его эффективности в снижении поздних случаев рецидива и эволюции по сравнению с историческими контрольными данными.