Tres regímenes de tratamiento inmunosupresor para la anemia aplásica grave

La anemia aplásica grave (SAA) es un trastorno de insuficiencia de la médula ósea que pone en peligro la vida y se caracteriza por pancitopenia y una médula ósea hipocelular. El trasplante alogénico de médula ósea ofrece la oportunidad de curación en el 70 % de los pacientes, pero la mayoría de los pacientes no son candidatos adecuados para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) debido a la edad avanzada o la falta de un donante histocompatible. Para estos pacientes, se puede lograr una supervivencia a largo plazo comparable con el tratamiento inmunosupresor con globulina antitimocito (ATG) y ciclosporina (CsA). Sin embargo, de los pacientes tratados con ATG(h-ATG)/CsA de caballo, entre un cuarto y un tercio no responde, y alrededor del 50 % de los que responden recaen. Las células T autorreactivas pueden ser resistentes al efecto de ATG/CsA (no respondedores), mientras que en otras células T autorreactivas residuales se expanden después del tratamiento, lo que lleva a la destrucción de células madre hematopoyéticas y pancitopenia recurrente (recaída). Dado que la supervivencia a largo plazo se correlaciona con las tasas de respuesta y la solidez de la recuperación hematopoyética, se necesitan nuevos regímenes inmunosupresores que puedan lograr una respuesta hematológica y disminuir las tasas de recaída.

Este ensayo comparará la efectividad de tres regímenes inmunosupresores como terapias de primera línea en pacientes con SAA con una respuesta hematológica temprana como criterio principal de valoración, y evaluará el papel del tratamiento prolongado con CsA después de h-ATG para reducir el número de eventos tardíos de recaída y evolución clonal. La aleatorización se emplea para obtener una distribución equitativa de sujetos para cada brazo; se realizarán comparaciones de respuestas hematológicas tempranas entre las tasas observadas entre los tres brazos concurrentes (ATG de conejo [r-ATG] versus h-ATG estándar; alemtuzumab versus h-ATG estándar). Para CSA de curso largo, la comparación de los puntos finales primarios será con una tasa de recaída histórica bien establecida del 38 % a los 2 o 3 años y una tasa acumulada de evolución clonal del 15 %.

En el diseño original, los sujetos fueron aleatorizados a uno de tres regímenes diferentes: h-ATG + 6 meses de CsA seguido de una reducción gradual de CsA de 18 meses; r-ATG + 6 meses CsA; o alemtuzumab (Campath). Los sujetos que no respondan a r-ATG se cruzarán a alemtuzumab (Campath), y los sujetos que no respondan a alemtuzumab (Campath) se cruzarán a r-ATG. Los sujetos que no respondan a la reducción gradual de h-ATG + CsA abandonarán el estudio y serán evaluados para determinar su elegibilidad para un segundo curso de inmunosupresión en el protocolo complementario 03-H-0249, que de manera similar aleatoriza a los sujetos entre r-ATG y alemtuzumab (Campath) como rescate. terapia.

El brazo de Campath se cerró a la nueva acumulación por falta de eficacia el 10/04/2008. Posteriormente, las nuevas acumulaciones se aleatorizarán a h-ATG + 6 meses de CsA seguido de una reducción gradual de 18 meses de CsA o r-ATG + 6 meses de CsA. Los sujetos que no respondan a la reducción gradual de h-ATG + CsA abandonarán el estudio y serán evaluados para determinar su elegibilidad para un segundo curso de inmunosupresión en el protocolo complementario 03-H-0249, que aleatoriza de manera similar a los sujetos entre r-ATG y alemtuzumab (Campath) como rescate. terapia. A los sujetos que no respondan a r-ATG + 6 meses de CsA se les ofrecerá tratamiento con h-ATG como terapia de rescate o dejarán el estudio para recibir tratamientos alternativos o trasplante de células madre (de un hermano o donante no emparentado).

El criterio principal de valoración será la respuesta hematológica, definida como el hecho de que ya no cumpla los criterios para SAA, a los 6 meses. Los criterios de valoración secundarios son la recaída, la solidez de la recuperación hematológica a los 6 meses, la respuesta a los 3 y 12 meses, la supervivencia, la evolución clonal a HPN, la mielodisplasia y la leucemia aguda. La CSA de ciclo largo se evaluará por separado en cuanto a su eficacia para reducir los eventos tardíos de recaída y evolución en comparación con los datos de control históricos.