Drie immunosuppressieve behandelingsregimes voor ernstige aplastische anemie

Ernstige aplastische anemie (SAA) is een levensbedreigende aandoening van het beenmergfalen die wordt gekenmerkt door pancytopenie en een hypocellulair beenmerg. Allogene beenmergtransplantatie biedt de mogelijkheid tot genezing bij 70% van de patiënten, maar de meeste patiënten zijn geen geschikte kandidaten voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) vanwege hoge leeftijd of het ontbreken van een histocompatibele donor. Voor deze patiënten is een vergelijkbare langetermijnoverleving haalbaar met immunosuppressieve behandeling met antithymocytenglobuline (ATG) en ciclosporine (CsA). Van de patiënten die worden behandeld met paarden-ATG(h-ATG)/CsA reageert echter een kwart tot een derde niet, en ongeveer 50% van de responders valt terug. Auto-reactieve T-cellen kunnen resistent zijn tegen het effect van ATG/CsA (non-responders), terwijl in andere resterende auto-reactieve T-cellen na de behandeling uitzetten, wat leidt tot hematopoëtische stamcelvernietiging en terugkerende pancytopenie (terugval). Aangezien overleving op lange termijn gecorreleerd is met responspercentages en robuustheid van hematopoëtisch herstel, zijn nieuwe immunosuppressieve regimes nodig die hematologische respons kunnen bereiken en terugvalpercentages kunnen verminderen.

Deze studie zal de effectiviteit vergelijken van drie immunosuppressieve regimes als eerstelijnstherapieën bij patiënten met SAA met vroege hematologische respons als primair eindpunt, en zal ook de rol beoordelen van verlengde CsA-behandeling na h-ATG bij het verminderen van het aantal late gebeurtenissen van terugval en klonale evolutie. Randomisatie wordt toegepast om een ​​gelijke verdeling van proefpersonen over elke arm te verkrijgen; vergelijkingen van vroege hematologische reacties zullen worden gemaakt tussen de waargenomen percentages in de drie gelijktijdige armen (konijn-ATG [r-ATG] versus standaard h-ATG; alemtuzumab versus standaard h-ATG). Voor langdurige CSA zal de vergelijking van de primaire eindpunten zijn tot het gevestigde historische recidiefpercentage van 38% na 2-3 jaar en een cumulatief klonaal evolutiepercentage van 15%.

In het oorspronkelijke ontwerp werden proefpersonen gerandomiseerd naar een van de drie verschillende regimes: h-ATG + 6 maanden CsA gevolgd door een CsA-afbouw van 18 maanden; r-ATG + 6 maanden CsA; of alemtuzumab (Campath). Proefpersonen die niet reageren op r-ATG zullen worden overgezet naar alemtuzumab (Campath) en proefpersonen die niet reageren op alemtuzumab (Campath) zullen worden overgezet naar r-ATG. Proefpersonen die niet reageren op h-ATG + CsA-afbouw, gaan uit de studie en worden beoordeeld op geschiktheid voor een tweede kuur met immunosuppressie volgens begeleidend protocol 03-H-0249, dat proefpersonen op dezelfde manier randomiseert tussen r-ATG en alemtuzumab (Campath) als berging behandeling.

De Campath-arm werd op 4/10/2008 gesloten voor nieuwe opbouw wegens gebrek aan werkzaamheid. Vervolgens worden nieuwe opbouw gerandomiseerd naar h-ATG + 6 maanden CsA gevolgd door een 18 maanden CsA afbouw of r-ATG + 6 maanden CsA. Proefpersonen die niet reageren op h-ATG + CsA-afbouw, gaan uit de studie en worden beoordeeld op geschiktheid voor een tweede kuur met immunosuppressie volgens begeleidend protocol 03-H-0249, dat proefpersonen op dezelfde manier randomiseert tussen r-ATG en alemtuzumab (Campath) als berging behandeling. Proefpersonen die niet reageren op r-ATG + 6 maanden CsA krijgen een behandeling met h-ATG aangeboden als reddingstherapie of gaan van de studie af naar alternatieve behandelingen of stamceltransplantatie (van broer of zus of niet-verwante donor).

Het primaire eindpunt is de hematologische respons, gedefinieerd als niet langer voldoen aan de criteria voor SAA, na 6 maanden. Secundaire eindpunten zijn terugval, robuustheid van hematologisch herstel na 6 maanden, respons na 3 en 12 maanden, overleving, klonale evolutie naar PNH, myelodysplasie en acute leukemie. Langdurige CSA zal afzonderlijk worden beoordeeld op zijn werkzaamheid bij het verminderen van late gebeurtenissen van terugval en evolutie door vergelijking met historische controlegegevens.