Tre immunsuppressive behandlingsregimer for svær aplastisk anæmi

Svær aplastisk anæmi (SAA) er en livstruende knoglemarvssvigt lidelse karakteriseret ved pancytopeni og en hypocellulær knoglemarv. Allogen knoglemarvstransplantation giver mulighed for helbredelse hos 70 % af patienterne, men de fleste patienter er ikke egnede kandidater til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) på grund af høj alder eller mangel på en histokompatibel donor. For disse patienter er sammenlignelig langtidsoverlevelse opnåelig med immunsuppressiv behandling med anti-thymocytglobulin (ATG) og cyclosporin (CsA). Men af ​​de patienter, der behandles med heste-ATG(h-ATG)/CsA, vil en fjerdedel til en tredjedel ikke reagere, og omkring 50 % af de respondere får tilbagefald. Autoreaktive T-celler kan være resistente over for virkningen af ​​ATG/CsA (ikke-respondere), mens resterende autoreaktive T-celler i andre udvider sig efter behandling, hvilket fører til hæmatopoietisk stamcelleødelæggelse og tilbagevendende pancytopeni (tilbagefald). Da langtidsoverlevelse er korreleret til responsrater og robusthed af hæmatopoietisk genopretning, er der behov for nye immunsuppressive regimer, der kan opnå hæmatologisk respons og mindske tilbagefaldsraterne.

Dette forsøg vil sammenligne effektiviteten af ​​tre immunsuppressive regimer som førstelinjebehandlinger hos patienter med SAA med tidlig hæmatologisk respons som det primære endepunkt, samt vurdere rollen af ​​forlænget CsA-behandling efter h-ATG i at reducere antallet af sene tilbagefalds- og klonal evolution. Randomisering anvendes til at opnå en ligelig fordeling af emnet til hver arm; sammenligninger af tidlige hæmatologiske responser vil blive foretaget blandt de observerede rater blandt de tre samtidige arme (kanin-ATG [r-ATG] versus standard h-ATG; alemtuzumab vs standard h-ATG). For langvarig CSA vil sammenligning af primære endepunkter være med veletableret historisk tilbagefaldsrate på 38 % efter 2-3 år og en kumulativ hastighed for klonal udvikling på 15 %.

I det oprindelige design blev forsøgspersoner randomiseret til en af ​​tre forskellige regimer: h-ATG + 6 måneders CsA efterfulgt af en 18 måneders CsA-nedtrapning; r-ATG + 6 måneder CsA; eller alemtuzumab (Campath). Forsøgspersoner, der ikke reagerer på r-ATG, vil blive krydset over til alemtuzumab (Campath), og forsøgspersoner, der ikke reagerer på alemtuzumab (Campath), vil blive krydset over til r-ATG. Forsøgspersoner, der ikke reagerer på h-ATG + CsA-nedtrapning, vil forlade studiet og blive evalueret for berettigelse til et andet forløb med immunsuppression på ledsagende protokol 03-H-0249, som på samme måde randomiserer forsøgspersoner mellem r-ATG og alemtuzumab (Campath) som bjærgning terapi.

Campath-armen blev lukket for ny optjening på grund af manglende effekt den 4/10/2008. Efterfølgende vil nye periodiseringer blive randomiseret til h-ATG + 6 måneders CsA efterfulgt af en 18 måneders CsA-nedtrapning eller r-ATG + 6 måneders CsA. Forsøgspersoner, der ikke reagerer på h-ATG + CsA-nedskæring, vil forlade studiet og blive evalueret for berettigelse til et andet forløb med immunsuppression på ledsagende protokol 03-H-0249, som på samme måde randomiserer forsøgspersoner mellem r-ATG og alemtuzumab (Campath) som bjærgning terapi. Forsøgspersoner, der ikke reagerer på r-ATG + 6 måneders CsA, vil blive tilbudt behandling med h-ATG som salvage-terapi eller vil gå off-studie til alternative behandlinger eller stamcelletransplantation (fra søskende eller ikke-beslægtet donor).

Det primære endepunkt vil være hæmatologisk respons, defineret som ikke længere opfylder kriterierne for SAA, efter 6 måneder. Sekundære endepunkter er tilbagefald, robusthed af hæmatologisk genopretning efter 6 måneder, respons efter 3 og 12 måneder, overlevelse, klonal udvikling til PNH, myelodysplasi og akut leukæmi. Langtids-CSA vil blive vurderet separat for dets effektivitet med hensyn til at reducere sene hændelser med tilbagefald og udvikling ved sammenligning med historiske kontroldata.