Drei immunsuppressive Behandlungsschemata für schwere aplastische Anämie

Die schwere aplastische Anämie (SAA) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Knochenmarkversagens, die durch Panzytopenie und ein hypozelluläres Knochenmark gekennzeichnet ist. Die allogene Knochenmarktransplantation bietet bei 70 % der Patienten die Chance auf Heilung, aber die meisten Patienten sind aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters oder des Fehlens eines histokompatiblen Spenders keine geeigneten Kandidaten für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Bei diesen Patienten ist mit einer immunsuppressiven Behandlung mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) und Cyclosporin (CsA) ein vergleichbares Langzeitüberleben erreichbar. Von den mit Pferde-ATG(h-ATG)/CsA behandelten Patienten spricht jedoch ein Viertel bis ein Drittel nicht an, und etwa 50 % der Responder erleiden einen Rückfall. Autoreaktive T-Zellen können gegen die Wirkung von ATG/CsA resistent sein (Non-Responder), während bei anderen verbleibende autoreaktive T-Zellen nach der Behandlung expandieren, was zu einer Zerstörung der hämatopoetischen Stammzellen und einer wiederkehrenden Panzytopenie (Rückfall) führt. Da das Langzeitüberleben mit den Ansprechraten und der Robustheit der hämatopoetischen Erholung korreliert, werden neuartige immunsuppressive Therapien benötigt, die eine hämatologische Reaktion erzielen und die Rückfallraten verringern können.

Diese Studie wird die Wirksamkeit von drei immunsuppressiven Regimen als Erstlinientherapien bei Patienten mit SAA mit frühem hämatologischen Ansprechen als primärem Endpunkt vergleichen und die Rolle einer verlängerten CsA-Behandlung nach h-ATG bei der Verringerung der Anzahl später Rückfallereignisse bewerten und klonale Evolution. Randomisierung wird eingesetzt, um eine gleichmäßige Verteilung der Probanden auf jeden Arm zu erreichen; Vergleiche des frühen hämatologischen Ansprechens werden zwischen den Raten durchgeführt, die in den drei gleichzeitigen Armen beobachtet wurden (Kaninchen-ATG [r-ATG] versus Standard-h-ATG; Alemtuzumab versus Standard-h-ATG). Für Langzeit-CSA wird der Vergleich der primären Endpunkte mit einer gut etablierten historischen Rückfallrate von 38 % nach 2-3 Jahren und einer kumulativen Rate der klonalen Evolution von 15 % erfolgen.

Im ursprünglichen Design wurden die Probanden randomisiert einem von drei verschiedenen Regimen zugeteilt: h-ATG + 6 Monate CsA, gefolgt von einer 18-monatigen CsA-Verjüngung; r-ATG + 6 Monate CsA; oder Alemtuzumab (Campath). Patienten, die nicht auf r-ATG ansprechen, werden auf Alemtuzumab (Campath) umgestellt, und Patienten, bei denen Alemtuzumab (Campath) fehlschlägt, werden auf r-ATG umgestellt. Probanden, die nicht auf h-ATG + CsA Taper ansprechen, werden die Studie verlassen und auf ihre Eignung für einen zweiten Immunsuppressionskurs nach dem Begleitprotokoll 03-H-0249 untersucht, das die Probanden in ähnlicher Weise zwischen r-ATG und Alemtuzumab (Campath) als Salvage randomisiert Therapie.

Der Campath-Arm wurde am 10.04.2008 wegen mangelnder Wirksamkeit für Neuzugänge geschlossen. Anschließend werden neue Rückstellungen randomisiert auf h-ATG + 6 Monate CsA, gefolgt von einem 18-monatigen CsA-Taper oder r-ATG + 6 Monate CsA. Probanden, die nicht auf h-ATG + CsA Taper ansprechen, werden die Studie verlassen und auf ihre Eignung für einen zweiten Immunsuppressionskurs nach dem Begleitprotokoll 03-H-0249 untersucht, das die Probanden in ähnlicher Weise zwischen r-ATG und Alemtuzumab (Campath) als Salvage randomisiert Therapie. Probanden, die nicht auf r-ATG + 6 Monate CsA ansprechen, wird eine Behandlung mit h-ATG als Salvage-Therapie angeboten oder sie gehen außerhalb der Studie zu alternativen Behandlungen oder einer Stammzelltransplantation (von Geschwistern oder nicht verwandten Spendern).

Der primäre Endpunkt ist das hämatologische Ansprechen nach 6 Monaten, definiert als nicht mehr erfüllte Kriterien für SAA. Sekundäre Endpunkte sind Rückfall, Robustheit der hämatologischen Erholung nach 6 Monaten, Ansprechen nach 3 und 12 Monaten, Überleben, klonale Evolution zu PNH, Myelodysplasie und akuter Leukämie. Langfristige CSA wird separat auf ihre Wirksamkeit bei der Reduzierung später Ereignisse von Rückfällen und Evolution im Vergleich zu historischen Kontrolldaten bewertet.