Tre immunsuppressive behandlingsregimer for alvorlig aplastisk anemi

Alvorlig aplastisk anemi (SAA) er en livstruende benmargssviktlidelse preget av pancytopeni og hypocellulær benmarg. Allogen benmargstransplantasjon gir mulighet for helbredelse hos 70 % av pasientene, men de fleste pasienter er ikke egnede kandidater for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) på grunn av høy alder eller mangel på en histokompatibel donor. For disse pasientene er sammenlignbar langtidsoverlevelse oppnåelig med immunsuppressiv behandling med anti-tymocyttglobulin (ATG) og ciklosporin (CsA). Av de pasientene som behandles med heste-ATG(h-ATG)/CsA, vil imidlertid en fjerdedel til en tredjedel ikke respondere, og ca. 50 % av de som responderer får tilbakefall. Autoreaktive T-celler kan være motstandsdyktige mot effekten av ATG/CsA (ikke-respondere), mens i andre gjenværende autoreaktive T-celler utvider seg etter behandling, noe som fører til hematopoetisk stamcelleødeleggelse og tilbakevendende pancytopeni (tilbakefall). Siden langsiktig overlevelse er korrelert med responsrater og robusthet av hematopoetisk utvinning, er det nødvendig med nye immunsuppressive regimer som kan oppnå hematologisk respons og redusere tilbakefallsrater.

Denne studien vil sammenligne effektiviteten av tre immunsuppressive regimer som førstelinjebehandlinger hos pasienter med SAA med tidlig hematologisk respons som det primære endepunktet, samt vurdere rollen til utvidet CsA-behandling etter h-ATG for å redusere antall sene hendelser med tilbakefall og klonal evolusjon. Randomisering brukes for å oppnå en lik fordeling av emnet til hver arm; sammenligninger av tidlige hematologiske responser vil bli gjort blant frekvensene observert blant de tre samtidige armene (kanin-ATG [r-ATG] versus standard h-ATG; alemtuzumab vs standard h-ATG). For langvarig CSA vil sammenligning av primære endepunkter være med veletablert historisk tilbakefallsrate på 38 % ved 2-3 år og en kumulativ klonal utvikling på 15 %.

I det opprinnelige designet ble forsøkspersonene randomisert til ett av tre forskjellige regimer: h-ATG + 6 måneders CsA etterfulgt av en 18 måneders CsA-nedtrapping; r-ATG + 6 måneder CsA; eller alemtuzumab (Campath). Personer som ikke svarer på r-ATG vil bli overført til alemtuzumab (Campath), og forsøkspersoner som mislykkes med alemtuzumab (Campath) vil bli krysset over til r-ATG. Forsøkspersoner som ikke reagerer på h-ATG + CsA-nedskjæring, vil gå ut av studien og bli evaluert for å være kvalifisert for et andre kurs med immunsuppresjon på ledsagerprotokoll 03-H-0249, som på samme måte randomiserer forsøkspersoner mellom r-ATG og alemtuzumab (Campath) som berging terapi.

Campath-armen ble stengt for ny opptjening på grunn av manglende effekt 4.10.2008. Deretter vil nye periodiseringer randomiseres til h-ATG + 6 måneder CsA etterfulgt av en 18 måneders CsA nedtrapping eller r-ATG + 6 måneder CsA. Forsøkspersoner som ikke reagerer på h-ATG + CsA-nedskjæring, vil gå ut av studien og bli evaluert for å være kvalifisert for et andre kurs med immunsuppresjon på ledsagerprotokoll 03-H-0249, som på samme måte randomiserer forsøkspersoner mellom r-ATG og alemtuzumab (Campath) som berging terapi. Forsøkspersoner som ikke responderer på r-ATG + 6 måneders CsA vil bli tilbudt behandling med h-ATG som bergingsterapi eller vil gå utenfor studien til alternativ behandling eller stamcelletransplantasjon (fra søsken eller ubeslektet donor).

Det primære endepunktet vil være hematologisk respons, definert som ikke lenger oppfyller kriteriene for SAA, etter 6 måneder. Sekundære endepunkter er tilbakefall, robusthet av hematologisk utvinning etter 6 måneder, respons etter 3 og 12 måneder, overlevelse, klonal evolusjon til PNH, myelodysplasi og akutt leukemi. Lang-forløp CSA vil bli vurdert separat for sin effektivitet for å redusere sene hendelser med tilbakefall og evolusjon sammenlignet med historiske kontrolldata.