Konservatiivinen hoito eristetyllä vartioimusolmukkeen biopsialla vulva-syöpäpotilailla.

Konservatiivinen hoito eristetyllä vartioimusolmukkeen biopsialla emättimen syöpäpotilailla, joiden vartioimusolmukkeet on todettu negatiivisiksi metastaattisen taudin vuoksi.

Johdanto American Cancer Society arvioi vuonna 2003 olevan 4 000 uutta ulkosynnyttimien syöpätapausta(1). Suurin osa näistä potilaista saa kirurgisen hoidon nivussolmukkeen dissektiolla nivussolmuketjun arvioimiseksi metastaattisen taudin varalta. Monien vuosien ajan on etsitty vähemmän radikaalia kirurgista lähestymistapaa nivusen imusolmukkeiden arvioimiseen. Klassinen lähestymistapa emättimen syöpään oli vulvan ja nivusten kokonaisresektio yhdellä viillolla. Tämä lähestymistapa johti jopa 69 %:iin kroonisen jalkojen turvotuksen ja 85 %:n haavan hajoamisen aiheuttamiin komplikaatioihin(2). Nivussolmukkeiden dissektioiden sairastuvuuden vähentämiseksi otettiin käyttöön kolminkertainen viiltotekniikka (3). GOG-tutkimuksessa, jossa arvioitiin rajoitettua leikkausta laajalla paikallisella leikkauksella ja pinnallisten nivussolmukkeiden dissektiolla, krooninen lymfaödeema oli 19 % ja haavatulehdus ja/tai erottelu 29 %(4). Cabanas et al.(5) esittivät peniksen karsinoomaa koskevassa raportissaan vartiosolmukkeen käsitteen ensimmäisenä solmuryhmänä nivusen imusolmukkeissa. Morton ja kollegat kehittivät vartiosolmukkeiden lymfaattisen kartoituksen tekniikkaa potilailla, joilla on ihomelanooma(6). Vuonna 1994 Levenback ym. kuvasivat isosulfaanisinisen väriaineen käytön vartiosolmukkeiden havaitsemiseen nivusen imusolmukkeissa(7). Tähän mennessä on tehty useita tutkimuksia, joissa on arvioitu vartiosolmuketekniikan hyödyllisyyttä ja sen soveltamista ulkosynnyttimien pahanlaatuisissa kasvaimissa (taulukko 1) (7-20). Melanooman vartiosolmukkeen dissektiosta on tullut standardi imusolmukkeiden arvioinnissa. Monet syöpäkeskukset, mukaan lukien naisten ja pikkulasten sairaala, käyttävät vartijasolmukkeiden dissektiota rintasyöpäpotilaiden kainalosolmukkeiden arvioinnissa hoidon standardina. Tämä tekniikka on vähentänyt kroonisen käsivarren turvotuksen määrää rintasyöpäpotilailla.

Nivussolmukkeiden etäpesäkkeiden on raportoitu olevan jopa 27 % potilailla, joilla on vulvan okasolusyöpä (21). Tämän seurauksena suuri määrä potilaita voi joutua läpi mahdollisesti sairaalloisen toimenpiteen ilman hyötyä. Ei-invasiiviset menetelmät inguinofemoraalisten solmukkeiden, kuten CT-, MRI- ja PET-skannausten, arvioimiseksi eivät ole vielä osoittautuneet luotettaviksi. Sentinel-solmubiopsia, jossa käytetään Tc-99m rikkikolloidia ja isosulfaanisinistä väriainetta, mahdollistaa solmujen tilan arvioinnin potilailla, joilla on vulvaan pahanlaatuisia kasvaimia minimaalisesti invasiivisen leikkauksen avulla. Naisten ja pikkulasten sairaalassa tehdyssä tutkimuksessamme käytettiin Tc-99m rikkikolloidia ja isosulfaanisinistä väriainetta tunnistamaan vartiosolmukkeet nivusen imusolmukkeissa potilailla, joilla oli vulvan primaarinen levyepiteelisyöpä. Mukaan otettiin 29 potilasta ja tutkittiin 107 vartiosolmuketta ilman, että vääriä negatiivisia SLN:itä raportoitu(22) Raportoidussa kirjallisuudessa on yli 175 potilasta, joille on tehty SLN-leikkaus nivusen imusolmukkeen arvioimiseksi metastaattisen taudin varalta. Tähän mennessä ei ole raportoitu vääriä negatiivisia SLN:itä. Mielestämme SLN-dissektio on osoittautunut luotettavaksi ja turvalliseksi toimenpiteeksi sekä laitoksessamme että muissa eri puolilla maailmaa. Lisätutkimuksia on suoritettava, jotta voidaan arvioida pelkän SLN-dissektion käyttöä potilailla, joilla on patologisia negatiivisia vartiosolmukkeita etäpesäkkeiden saamiseksi. Tässä tutkimuksessa arvioidaan pelkän vartiosolmukkeen dissektion käyttöä ja sellaisten potilaiden hoitoa, jotka eivät mahdollisesti tarvitse tai hyötyvät täydellisestä nivusolmukkeen dissektiosta.

Sentinel Node -konsepti Sentinel-solmun dissektiota sovellettiin ensimmäisen kerran nivussolmualueiden arvioimiseen potilailla, joilla oli penissyöpä(23). Sentinellisolmukonsepti perustuu uskomukseen, että tietyt anatomiset alueet tyhjentävät yksittäiset solmuketjut, jolloin tämän ketjun ensimmäinen imusolmuke on vartiosolmuke. On osoitettu, että vartiosolmuke ennustaa imusolmukkeen tilan metastaattisen taudin esiintymisen suhteen muihin kuin vartiosolmukkeisiin. Sekä lymfatsuriinisinisen väriaineen että teknetium-99m rikkikolloidin käytön on osoitettu tunnistavan luotettavasti vartiosolmukkeet monissa syövissä, kuten melanoomassa, rinta- ja paksusuolen syövissä. Tätä tekniikkaa on tutkittu myös potilailla, joilla on pahanlaatuisia ulkosynnyttimiä, ja sen on osoitettu havaitsevan vartiosolmukkeen 100 % ajasta(22). Imusolmukealueelta saatujen rajallisella määrällä vartiosolmukkeita voidaan suorittaa täydellisempi patologinen arviointi imusolmukkeesta. Ultra-vaiheen (sarjaleikkauksen) käyttö mahdollistaa pienempien etäpesäkkeiden ja mikrometastaasien luotettavan havaitsemisen. Sentinel-imusolmuketeknologia mahdollistaa täydellisemmän kirurgisen ja patologisen arvioinnin nivusten imusolmukkeista, minkä ansiosta voidaan välttää täydellinen nivusolmukkeen dissektio potilailla, joiden SLN on todettu metastaattisen taudin suhteen negatiiviseksi.

Opintojen suunnittelu

Tämä on prospektiivinen tutkimus, jossa tarkastellaan konservatiivista hoitoa potilailla, joilla on imusolmukkeita, joiden on katsottu olevan negatiivinen metastaattisen taudin suhteen potilailla, joilla on vulvan primaarinen levyepiteelisyöpä.

Potilaiden määrä:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on ottaa mukaan 100 potilasta viiden vuoden aikana ja seurata kutakin yhteensä kolmen vuoden ajan.

Sentinel-imusolmuketekniikka:

Kullekin potilaalle annetaan kaksi intradermaalista peritumoraalista injektiota, joissa on yhteensä 2-3 mCi suodattamatonta teknetium-99m rikkikolloidia tilavuudessa 1 cc, 24 tunnin sisällä ennen leikkausta. Nämä injektiot tehdään Rhode Islandin sairaalan isotooppilääketieteellisessä osastossa Dr. Richard Noton valvonnassa. Tc-99m rikkikolloidin injektion jälkeen suoritetaan lymfoskintigrammi vartiosolmukkeen havaitsemiseksi. Leikkauksensisäisesti, 5-10 minuuttia ennen nivusdissektiota, 3 cm3 isosulfaanisinistä väriainetta ruiskutetaan peritumoraaliseen reunaan tavalla ja paikassa, joka on samanlainen kuin Tc-99m rikkikolloidi-injektio. Sitten suoritetaan nivusleikkaus ennen ulkosynnyttimen kasvaimen radikaalia leikkausta. Ennen nivussolmun viiltoa käytetään kädessä pidettävää kollimoitua gamma-laskuria vartiosolmun sijainnin tunnistamiseen. Tämä alue merkitään musteella ihon pinnalle. Nisviin tehdään viilto ja imusolmukkeet leikataan sinisten afferenttien imusolmukkeiden ja/tai sinisiksi värjäytyneiden imusolmukkeiden tunnistamiseksi. Kädessä pidettävää kollimoitua gamma-laskuria käytetään havaitsemaan kaikki imusolmukkeet, joiden aktiivisuus on lisääntynyt. Määrä on suurempi kuin 5 % pistoskohdan imusolmukkeista nivusviillon kautta. Myös mikä tahansa imusolmuke, jossa on sininen imusolmuke, joka johtaa siihen tai värjäytyy siniseksi, katsotaan vartiosolmukkeeksi. Myös mikä tahansa imusolmuke, joka on tunnistettu kädessä pidettävällä gammalaskimella Tc-99m rikkikolloidin vastaanottavan, katsotaan kuumaksi vartiosolmukkeeksi. Jokainen vartiosolmu arvioidaan 10 sekunnin gammalaskemalla ja merkitään kuumaksi ja siniseksi, kuumaksi ja ei-siniseksi tai kylmäksi ja siniseksi. Kun vartijasolmukkeen nivussolmukkeen dissektio on valmis, imusolmukkeet skannataan uudelleen gammalaskimella varmistaakseen, että kaikki vartiosolmukkeet on poistettu. Kun SLN-nivusleikkaus on valmis, viilto suljetaan ja koko nivusdissektio tehdään erillisellä istunnolla odotettaessa vartioimusolmukkeen patologista arviointia. Loput primaarisen kasvaimen hoitoon tarkoitetusta leikkauksesta täydennetään sitten nykyisellä hoitomenetelmällä kasvaimen koosta ja sijainnista riippuen.

Sentinel-imusolmukkeiden patologinen analyysi:

Jokainen vartijaimusolmuke leikataan sarjaleikkeet 2 mm:n välein yhdensuuntaisesti pitkän akselin kanssa ja toimitetaan kokonaan histologiseen arviointiin yhdessä tai useammassa lohkossa. Jokaisesta lohkosta leikataan viisi objektilasia 100 mikronin välein ja värjätään hematoksyliinillä ja eosiinilla. Kullakin tasolla leikataan rinnakkainen objektilasi ja pidetään sitä sytokeratiinin AE1/AE3-immunohistokemiallista värjäystä varten, jos se on negatiivinen etäpesäkkeiden suhteen alkuperäisellä H&E-värjäyksellä. Kunkin etäpesäkkeen suurin ulottuvuus mitataan ja tallennetaan, jotta voidaan seurata mikrometastaasin läsnäoloa, joka määritellään alle 2 mm:n metastasoituneena fokuksena.

Potilashallintaprotokolla:

Potilaat, jotka on rekisteröity vartijaimusolmukeprotokollaan, läpikäyvät vartijaimusolmukeleikkauksen edellä kuvatulla tavalla, mitä seuraa primaarisen kasvaimen radikaali leikkaus. Potilaille, joiden vartiosolmukkeissa on havaittu metastaattista sairautta primaarisesta ulkosynnyttimestä, tehdään täydellinen nivusimusolmukkeiden dissektio normaalihoidon mukaisesti. Potilaita, joiden sentinelliimusolmukkeet katsotaan negatiivisiksi metastaattisen taudin suhteen ultra-vaiheen ja H&E-värjäyksen perusteella, seurataan konservatiivisella hoidolla (ei nivussolmukkeiden dissektiota). Kutakin näistä potilaista seurataan kliinisesti 3 kuukauden välein kolmen ensimmäisen vuoden ajan kolmen vuoden kokonaisseurantajakson ajan. Jokaista potilasta, jolla on todettu uusiutuva nivus, hoidetaan nykyisten standardien mukaisilla hoitomenetelmillä, jotka sopivat heidän uusiutumiseensa. Vertailutuloksina käytetään julkaistuja tietoja, jotka dokumentoivat 5–7 %:n odottamattomia nivusvaurioita potilailla, joilla on negatiivinen lymfadenektomia (25).