Konservatives Management mit isolierter Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bei Patienten mit Vulvakrebs.

Konservatives Management mit isolierter Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bei Patienten mit Vulvakrebs, deren Sentinel-Lymphknoten als negativ für metastasierende Erkrankungen eingestuft wurden.

Einleitung Die American Cancer Society schätzt, dass es im Jahr 2003(1) 4000 neue Fälle von Vulvakrebs geben wird. Die Mehrheit dieser Patienten wird sich einer chirurgischen Therapie mit Leistenknotendissektion unterziehen, um die Leistenknotenkette auf Anzeichen einer metastatischen Erkrankung zu untersuchen. Seit vielen Jahren wird nach einem weniger radikalen chirurgischen Ansatz zur Beurteilung des inguinalen Lymphbeckens gesucht. Der klassische Ansatz bei Vulvakrebs war eine En-bloc-Resektion der Vulva und der Leistengegend mit einem einzigen Einschnitt. Dieser Ansatz führte zu Komplikationsraten von bis zu 69 % bei chronischen Beinödemen und 85 % bei Wundschäden(2). Um die Morbidität von Leistenknotendissektionen zu reduzieren, wurde die Technik der dreifachen Inzision eingeführt(3). Eine GOG-Studie, die eine begrenzte Operation mit breiter lokaler Exzision und oberflächlicher Dissektion der Leistenknoten bewertete, berichtete über Raten von chronischen Lymphödemen von 19 % und Wundinfektionen und/oder -trennungen von 29 %(4). In ihrem Bericht über das Peniskarzinom wurde von Cabanas et al. (5) das Konzept eines Sentinel-Lymphknotens als erste Gruppe von Knoten in der Leisten-Lymphkette vorgestellt. Morton und Kollegen haben die Technik der Sentinel-Node-Lymphknotenkartierung bei Patienten mit kutanem Melanom weiterentwickelt(6). 1994 beschrieben Levenback et al. die Verwendung von Isosulfanblau-Farbstoff zum Nachweis von Wächterknoten in der inguinalen Lymphkette(7). Bis heute wurde eine Reihe von Studien durchgeführt, die den Nutzen der Sentinel-Node-Technologie und ihre Anwendung bei malignen Erkrankungen der Vulva bewerteten (Tabelle 1)(7-20). Beim Melanom ist die Sentinel-Node-Dissektion zum Behandlungsstandard für die Beurteilung der Lymphbecken geworden. Viele Krebszentren, einschließlich des Frauen- und Säuglingskrankenhauses, verwenden die Sentinel-Node-Dissektion zur Beurteilung der Achselknoten bei Brustkrebspatientinnen als Standardbehandlung. Diese Technologie hat die Rate chronischer Armödeme bei Brustkrebspatientinnen gesenkt.

Es wird berichtet, dass Leistenknotenmetastasen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Vulva bis zu 27 % betragen (21). Folglich kann sich eine große Anzahl von Patienten einem potenziell krankhaften Verfahren ohne Gewinn unterziehen. Nicht-invasive Methoden zur Beurteilung der inguinofemoralen Knoten wie CT, MRT und PET-Scans haben sich noch nicht als zuverlässig erwiesen. Die Sentinel-Node-Biopsie unter Verwendung von Tc-99m-Schwefelkolloid und Isosulfanblau-Farbstoff ermöglicht die Bewertung des Lymphknotenstatus bei Patienten mit malignen Erkrankungen der Vulva durch minimalinvasive Chirurgie. Unsere Studie am Women and Infants' Hospital verwendete Tc-99m-Schwefelkolloid und Isosulfanblau-Farbstoff, um Wächterknoten in der inguinalen Lymphkette von Patienten mit primärem Plattenepithelkarzinom der Vulva zu identifizieren. Neunundzwanzig Patienten wurden aufgenommen und 107 Sentinel-Lymphknoten wurden untersucht, wobei kein falsch negativer SLN gemeldet wurde(22). In der gemeldeten Literatur gibt es über 175 Patienten, die sich einer SLN-Dissektion zur Beurteilung des inguinalen Lymphbeckens auf Metastasen unterzogen haben. Bis heute wurden keine falsch negativen SLN gemeldet. Wir sind der Meinung, dass sich die SLN-Dissektion sowohl in unserer Einrichtung als auch in anderen auf der ganzen Welt als zuverlässiges und sicheres Verfahren erwiesen hat. Weitere Studien müssen durchgeführt werden, um die Verwendung der SLN-Dissektion allein bei Patienten mit pathologisch negativen Sentinel-Lymphknoten für Metastasen zu bewerten. Diese Studie wird die Verwendung der Sentinel-Lymphknoten-Dissektion allein und die Behandlung dieser Patienten bewerten, die möglicherweise keine vollständige Inguinal-Lymphknoten-Dissektion benötigen oder davon profitieren werden.

Sentinel-Lymphknoten-Konzept Die Sentinel-Lymphknoten-Dissektion wurde erstmals zur Beurteilung von Leistenknotenbecken bei Patienten mit Peniskrebs angewendet(23). Das Sentinel-Lymphknoten-Konzept basiert auf der Überzeugung, dass bestimmte anatomische Bereiche durch einzelne Lymphknotenketten drainiert werden, wobei der erste Lymphknoten in dieser Kette der Sentinel-Knoten ist. Es wurde gezeigt, dass der Sentinel-Lymphknoten den Status des Lymphbeckens für das Vorhandensein einer metastatischen Erkrankung an Nicht-Wächter-Knoten vorhersagt. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung von sowohl Lymphazurin-Blau-Farbstoff als auch Technetium-99m-Schwefelkolloid Wächterknoten bei vielen Krebsarten wie Melanom, Brust und Dickdarm zuverlässig identifiziert. Diese Technologie wurde auch bei Patienten mit malignen Erkrankungen der Vulva untersucht und hat gezeigt, dass sie einen Sentinel-Lymphknoten in 100 % der Fälle erkennt(22). Mit einer begrenzten Anzahl von Sentinel-Knoten, die aus einem Lymphbecken entnommen werden, kann eine vollständigere pathologische Bewertung des Lymphknotens durchgeführt werden. Durch den Einsatz des Ultra-Staging (Serienschnitt) können kleinere Metastasen und Mikrometastasen zuverlässig erkannt werden. Die Sentinel-Lymphknotentechnologie ermöglicht eine vollständigere chirurgische und pathologische Untersuchung der Leistenlymphbecken mit dem potenziellen Vorteil, dass eine vollständige Leistenknotendissektion bei Patienten mit einem SLN vermieden wird, bei dem festgestellt wurde, dass sie keine Metastasen aufweisen.

Studiendesign

Dies ist eine prospektive Studie, die die konservative Behandlung von Patienten mit inguinalen Sentinel-Lymphknoten untersucht, die bei Patienten mit primärem Plattenepithelkarzinom der Vulva als negativ für eine metastasierte Erkrankung eingestuft wurden.

Anzahl der Patienten:

Das Ziel dieser Studie ist es, 100 Patienten über einen Zeitraum von 5 Jahren aufzunehmen und jeden für insgesamt drei Jahre zu beobachten.

Sentinel-Lymphknoten-Technik:

Jeder Patient wird innerhalb von 24 Stunden vor der Operation zwei intradermalen peritumoralen Injektionen mit insgesamt 2-3 mCi ungefiltertem Technetium-99m-Schwefelkolloid in einem Volumen von 1 cc unterzogen. Diese Injektionen werden in der nuklearmedizinischen Abteilung des Rhode Island Hospital unter Dr. Betreuung durch Richard Noto. Nach der Injektion des Tc-99m-Schwefelkolloids wird ein Lymphoszintigramm durchgeführt, um das Vorhandensein eines Wächterknotens festzustellen. Intraoperativ werden 5 bis 10 Minuten vor der Leistendissektion 3 ml Isosulfanblau-Farbstoff am peritumoralen Rand in einer Weise und an einer Stelle injiziert, die der Tc-99m-Schwefelkolloid-Injektion ähnlich sind. Anschließend wird vor der radikalen Exzision des Vulvatumors eine Leistendissektion durchgeführt. Vor der Inzision des Leistenknotens wird ein handgehaltener kollimierter Gammazähler verwendet, um die Position des Wächterknotens zu identifizieren. Dieser Bereich wird mit Tinte auf der Hautoberfläche markiert. Es wird ein Leistenschnitt gemacht und die inguinalen Lymphbetten werden präpariert, um blaue afferente Lymphbahnen und/oder blau gefärbte Lymphknoten zu identifizieren. Ein tragbarer kollimierter Gammazähler wird verwendet, um Lymphknoten mit erhöhter Aktivität, definiert als eine Anzahl von mehr als 5 % der Aktivität an der Injektionsstelle, durch den Leistenschnitt zu erkennen. Auch jeder Lymphknoten mit einem blauen Lymphtrakt, der dorthin führt oder blau gefärbt ist, wird als Sentinel-Lymphknoten betrachtet. Außerdem wird jeder Lymphknoten, der mit dem tragbaren Gammazähler identifiziert wurde und das Tc-99m-Schwefelkolloid aufnimmt, als heißer Wächterknoten betrachtet. Jeder Sentinel-Knoten wird mit einer 10-Sekunden-Gammazählung bewertet und als heiß und blau, heiß und nicht blau oder kalt und blau gekennzeichnet. Nach Abschluss der Wächterknoten-Leistenknoten-Dissektion werden die Lymphbetten erneut mit dem Gammazähler gescannt, um sicherzustellen, dass alle Wächterknoten entfernt wurden. Sobald die SLN-Leistendissektion abgeschlossen ist, wird der Schnitt geschlossen und eine vollständige Leistendissektion wird in einer separaten Sitzung durchgeführt, bis die pathologische Beurteilung des Sentinel-Lymphknotens abgeschlossen ist. Der Rest der Operation zur Behandlung des Primärtumors wird dann mit einem aktuellen Behandlungsstandard in Abhängigkeit von Größe und Lokalisation des Tumors abgeschlossen.

Pathologische Analyse von Sentinel-Lymphknoten:

Jeder Sentinel-Lymphknoten wird seriell in 2-mm-Intervallen parallel zur Längsachse geschnitten und vollständig in einem oder mehreren Blöcken zur histologischen Untersuchung eingereicht. Aus jedem Block werden fünf Objektträger in Abständen von 100 Mikron geschnitten und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Ein paralleler Objektträger auf jeder Ebene wird geschnitten und für die immunhistochemische Chargen-Cytokeratin-AE1/AE3-Färbung aufbewahrt, wenn die anfängliche H&E-Färbung negativ für Metastasen ist. Die größte Abmessung jeder Metastase wird gemessen und aufgezeichnet, um das Vorhandensein von Mikrometastasen zu verfolgen, die als metastatischer Herd mit einer Größe von weniger als 2 mm definiert sind.

Patientenmanagementprotokoll:

Patienten, die in das Sentinel-Lymphknoten-Protokoll aufgenommen wurden, werden wie oben beschrieben einer Sentinel-Lymphknoten-Dissektion unterzogen, gefolgt von einer radikalen Exzision des Primärtumors. Patienten mit Sentinel-Lymphknoten, bei denen Metastasen der primären Vulva-Malignität festgestellt wurden, werden gemäß der Standardbehandlung einer vollständigen inguinalen Lymphknotendissektion unterzogen. Patienten mit Sentinel-Lymphknoten, die basierend auf Ultra-Staging und H&E-Färbung als negativ für eine metastasierte Erkrankung eingestuft wurden, werden mit konservativer Behandlung (keine weitere Leistenknotendissektion) weiterverfolgt. Jeder dieser Patienten wird in den ersten drei Jahren in 3-Monats-Intervallen klinisch nachbeobachtet, sodass die Studie insgesamt drei Jahre nachbeobachtet werden kann. Jeder Patient, bei dem ein Rezidiv in der Leiste festgestellt wird, wird mit den aktuellen Standardbehandlungsmodalitäten behandelt, die für sein Rezidiv angemessen sind. Als Vergleichsergebnisse werden veröffentlichte Daten verwendet, die eine unerwartete Leisteninsuffizienz von 5-7 % bei Patienten mit negativer Lymphadenektomie dokumentieren (25).