Gestione conservativa con biopsia del linfonodo sentinella isolato in pazienti con cancro vulvare.

Gestione conservativa con biopsia del linfonodo sentinella isolato in pazienti con cancro vulvare con linfonodi sentinella determinati per essere negativi per la malattia metastatica.

Introduzione L'American Cancer Society stima che ci saranno 4000 nuovi casi di cancro vulvare per l'anno 2003(1). La maggior parte di questi pazienti sarà sottoposta a terapia chirurgica con dissezione linfonodale inguinale per valutare la catena linfonodale inguinale per evidenza di malattia metastatica. Da molti anni si cerca un approccio chirurgico meno radicale alla valutazione del bacino linfatico inguinale. L'approccio classico al cancro vulvare era una resezione in blocco della vulva e dell'inguine con una singola incisione. Questo approccio ha portato a tassi di complicanze fino al 69% per l'edema cronico della gamba e all'85% per la lesione della ferita(2). Nel tentativo di ridurre la morbilità delle dissezioni linfonodali inguinali, è stata introdotta la tecnica della tripla incisione(3). Uno studio GOG che ha valutato la chirurgia limitata con ampia escissione locale e dissezione linfonodale inguinale superficiale ha riportato tassi di linfedema cronico del 19% e infezione della ferita e/o separazione del 29%(4). Nella loro relazione sul carcinoma del pene, il concetto di linfonodo sentinella come primo gruppo di linfonodi nella catena linfatica inguinale è stato proposto da Cabanas et al.(5). Morton e colleghi hanno avanzato la tecnica della mappatura linfatica del linfonodo sentinella nei pazienti con melanoma cutaneo(6). Nel 1994 Levenback et al, descrissero l'uso del colorante blu isosulfan per la rilevazione dei linfonodi sentinella nella catena linfatica inguinale(7). Ad oggi, sono stati condotti numerosi studi per valutare l'utilità della tecnologia del linfonodo sentinella e la sua applicazione nelle neoplasie vulvari (Tabella 1)(7-20). Per il melanoma, la dissezione del linfonodo sentinella è diventata lo standard di cura per la valutazione dei bacini linfatici. Molti centri oncologici, tra cui Women and Infants' Hospital, utilizzano la dissezione del linfonodo sentinella per la valutazione dei linfonodi ascellari nei pazienti con carcinoma mammario come standard di cura. Questa tecnologia ha ridotto il tasso di edema cronico del braccio nei pazienti con cancro al seno.

Le metastasi del linfonodo inguinale nelle pazienti con carcinoma a cellule squamose della vulva raggiungono il 27%(21). Di conseguenza, un gran numero di pazienti può sottoporsi a una procedura potenzialmente morbosa senza alcun guadagno. I metodi non invasivi per la valutazione dei linfonodi inguinofemorali come la TC, la risonanza magnetica e la PET non si sono ancora dimostrati affidabili. La biopsia del linfonodo sentinella che utilizza il colloide di zolfo Tc-99m e il colorante blu isosulfan consente la valutazione dello stato linfonodale in pazienti con neoplasie vulvari mediante chirurgia minimamente invasiva. Il nostro studio, presso il Women and Infants' Hospital, ha utilizzato il colloide di zolfo Tc-99m e il colorante blu isosulfan per identificare i linfonodi sentinella nella catena linfatica inguinale di pazienti con carcinoma a cellule squamose primario della vulva. Sono stati arruolati 29 pazienti e sono stati studiati 107 linfonodi sentinella senza segnalazioni di linfonodi sentinella falsi negativi(22) Ci sono oltre 175 pazienti nella letteratura riportata che sono stati sottoposti a dissezione del linfonodo sentinella per la valutazione del bacino linfatico inguinale per malattia metastatica. Ad oggi non sono stati segnalati SLN falsi negativi. Riteniamo che la dissezione SLN abbia dimostrato di essere una procedura affidabile e sicura sia presso il nostro istituto che in altri in tutto il mondo. Ulteriori studi devono essere eseguiti per valutare l'uso della sola dissezione del linfonodo sentinella nei pazienti con linfonodi sentinella patologici negativi per metastasi. Questo studio valuterà l'uso della sola dissezione del linfonodo sentinella e la gestione di questi pazienti che potenzialmente non necessitano o beneficeranno di una dissezione completa del linfonodo inguinale.

Concetto di linfonodo sentinella La dissezione del linfonodo sentinella è stata applicata per la prima volta per la valutazione dei bacini linfonodali inguinali nei pazienti con carcinoma del pene(23). Il concetto di linfonodo sentinella si basa sulla convinzione che alcune aree anatomiche siano drenate da singole catene nodali con il primo linfonodo in questa catena che è il linfonodo sentinella. È stato dimostrato che il linfonodo sentinella è predittivo dello stato del bacino linfatico per la presenza di malattia metastatica ai linfonodi non sentinella. È stato dimostrato che l'uso sia del colorante blu linfazurina che del colloide di zolfo tecnezio-99m identifica in modo affidabile i linfonodi sentinella in molti tumori come il melanoma, la mammella e il colon. Questa tecnologia è stata studiata anche in pazienti con neoplasie vulvari e ha dimostrato di rilevare un linfonodo sentinella il 100% delle volte(22). Con un numero limitato di linfonodi sentinella prelevati da un bacino linfatico è possibile eseguire una valutazione patologica più completa del linfonodo. L'uso dell'ultra stadiazione (sezionamento seriale) consente di rilevare in modo affidabile metastasi e micrometastasi più piccole. La tecnologia del linfonodo sentinella consentirà una valutazione chirurgica e patologica più completa dei bacini linfatici inguinali con un potenziale vantaggio di evitare una dissezione completa del linfonodo inguinale per i pazienti con un linfonodo sentinella determinato come negativo per la malattia metastatica.

Progettazione dello studio

Questo è uno studio prospettico che esamina la gestione conservativa di pazienti con linfonodi sentinella inguinali ritenuti negativi per malattia metastatica in pazienti con carcinoma a cellule squamose primario della vulva.

Numero di pazienti:

L'obiettivo di questo studio è di arruolare 100 pazienti in un periodo di 5 anni e seguirli ciascuno per un totale di tre anni.

Tecnica del linfonodo sentinella:

Ogni paziente verrà sottoposto a due iniezioni intradermiche peritumorali con un totale di 2-3 mCi di tecnezio-99m colloide di zolfo non filtrato in un volume di 1 cc, entro 24 ore prima dell'intervento. Queste iniezioni avranno luogo nella sala di medicina nucleare del Rhode Island Hospital sotto la guida del Dr. La supervisione di Richard Noto. Dopo l'iniezione del colloide di zolfo Tc-99m verrà eseguito un linfoscintigramma per rilevare la presenza di un linfonodo sentinella. Intraoperatoriamente, da 5 a 10 minuti prima della dissezione inguinale, verranno iniettati 3 cc di colorante blu isosulfan sul bordo peritumorale in modo e posizione simili all'iniezione di colloide di zolfo Tc-99m. Verrà quindi eseguita una dissezione inguinale prima dell'escissione radicale del tumore vulvare. Prima dell'incisione del nodo inguinale, verrà utilizzato un contatore gamma collimato portatile per identificare la posizione del nodo sentinella. Quest'area sarà contrassegnata con inchiostro sulla superficie della pelle. Verrà praticata un'incisione inguinale e i letti linfatici inguinali saranno sezionati per identificare tratti linfatici afferenti blu e/o linfonodi colorati di blu. Verrà utilizzato un contatore gamma collimato portatile per rilevare eventuali linfonodi con attività aumentata, definita come un conteggio superiore al 5% di quello nel sito di iniezione, attraverso l'incisione inguinale. Inoltre, qualsiasi linfonodo con un tratto linfatico blu che conduce ad esso o macchiato di blu sarà considerato un linfonodo sentinella. Inoltre, qualsiasi linfonodo identificato con il misuratore gamma portatile che assume il colloide di zolfo Tc-99m sarà considerato un nodo sentinella caldo. Ogni nodo sentinella sarà valutato con un conteggio gamma di 10 secondi ed etichettato come caldo e blu, caldo e non blu o freddo e blu. Con il completamento della dissezione del nodo sentinella del nodo inguinale, i letti linfatici verranno nuovamente scansionati con il contatore gamma per garantire che tutti i linfonodi sentinella siano stati rimossi. Una volta completata la dissezione inguinale del linfonodo sentinella, l'incisione verrà chiusa e verrà eseguita una dissezione completa dell'inguine in una seduta separata in attesa della valutazione patologica del linfonodo sentinella. Il resto dell'intervento chirurgico per il trattamento del tumore primario sarà quindi completato con una procedura di cura standard attuale a seconda delle dimensioni e della posizione del tumore.

Analisi patologica dei linfonodi sentinella:

Ogni linfonodo sentinella sarà sezionato in serie ad intervalli di 2 mm parallelamente all'asse lungo e sottoposto totalmente alla valutazione istologica in uno o più blocchi. Da ciascun blocco, cinque vetrini verranno tagliati a intervalli di 100 micron e colorati con ematossilina ed eosina. Un vetrino parallelo ad ogni livello verrà tagliato e tenuto per la colorazione immunoistochimica batch citocheratina AE1/AE3 se negativo per metastasi mediante colorazione H&E iniziale. La dimensione maggiore di ciascuna metastasi sarà misurata e registrata al fine di tracciare la presenza di micrometastasi definite come focolai metastatici di dimensioni inferiori a 2 mm.

Protocollo di gestione del paziente:

I pazienti arruolati nel protocollo del linfonodo sentinella saranno sottoposti a dissezione del linfonodo sentinella come descritto sopra seguito da un'escissione radicale del tumore primario. I pazienti con linfonodi sentinella trovati a contenere la malattia metastatica dalla neoplasia vulvare primaria saranno sottoposti a una dissezione linfonodale inguinale completa come da cura standard. I pazienti con linfonodi sentinella ritenuti negativi per malattia metastatica sulla base dell'ultra-stadiazione e della colorazione H&E saranno seguiti con una gestione conservativa (nessuna ulteriore dissezione del linfonodo inguinale). Ciascuno di questi pazienti sarà seguito clinicamente a intervalli di 3 mesi per i primi tre anni per un periodo di follow-up totale dello studio di tre anni. Qualsiasi paziente determinato ad avere una recidiva inguinale sarà trattato con le attuali modalità di cura standard appropriate per la loro recidiva. I dati pubblicati che documentano un 5-7% di fallimenti inguinali imprevisti in pazienti con linfadenectomia negativa saranno utilizzati come risultati comparativi (25).