Anti-IgE-hoidon immunologinen perusta (tutkimus II: astmapotilailla) (Xolair)

IgE on avainmolekyyli, joka osallistuu välittömään yliherkkyyteen, ja sillä on tärkeä rooli allergisten sairauksien patogeneesissä. Äskettäin lääkeyhtiö Genentech on kehittänyt anti-IgE-vasta-aineen käyttöön perustuvan terapian. Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä vasta-aineet ovat tehokkaita allergioiden hoidossa, mukaan lukien allerginen nuha ja astma. FDA on äskettäin hyväksynyt omalitsumabin (Xolair) astman hoitoon.

Tämän hoidon hyödyllisen vaikutuksen taustalla olevaa mekanismia ei täysin ymmärretä, mutta se liittyy todennäköisesti IgE-tason huomattavaan laskuun. Huomionarvoista on samanaikainen IgE-anti-IgE-kompleksien kertyminen seerumeihin. Toinen hoidon merkittävä vaikutus on basofiilien FcERI-tason huomattava lasku, mikä on todennäköisesti avaintekijä, joka myötävaikuttaa lääkkeen terapeuttiseen hyötyyn. Olemassa oleva kirjallisuus viittaa siihen, että IgE-tason aleneminen johtaa todennäköisesti toisen IgE-reseptorin, FcεRII/CD23:n, alassäätöön. FcεRII:n tunnetun immunomodulatorisen toiminnan vuoksi anti-IgE-hoito voi johtaa immuunijärjestelmän muutoksiin yksinkertaisen IgE:n imeytymisen lisäksi.

Ehdotamme anti-IgE-hoidon mekanististen tutkimusten tekemistä. Tavoitteena on selvittää, miten anti-IgE-hoito toimii ja miten se voi vaikuttaa immuunijärjestelmään yleensä. Ehdotetuissa tutkimuksissa hyödynnetään myös tätä hyvin määriteltyä hoitoa joidenkin immuunijärjestelmää koskevien peruskysymysten käsittelemiseksi. Hypoteesimme on, että anti-IgE-hoidolla voi olla yleisiä vaikutuksia immuunijärjestelmään, kuten vähentynyt IgE-välitteinen antigeeniesitys antigeeniä esittelevissä soluissa ja tukahdutettu allergeenispesifinen IgE- ja IgG-tuotanto. Ehdotetun tutkimuksen erityistavoitteet ovat:

1. Anti-IgE-hoidon vaikutuksen määrittäminen FcεRI-ilmentymiseen ja basofiilivasteisiin. Vahvistamme ensin, että anti-IgE-hoito alentaa basofiilien FcεRI-tasoa, ja analysoimme sitten, tapahtuuko tämä transkription tasolla. Vahvistamme, että hoito vähentää basofiilivastetta FcεRI:n ristisitoutumiseen, ja määritämme sitten, vaikuttaako se myös ei-IgE-ärsykkeiden indusoimaan basofiilivasteeseen. Myös hoidon vaikutusta ihon syöttösolujen FcεRI-tasoon tutkitaan.
2. Anti-IgE-hoidon vaikutuksen määrittäminen FcεRII-ilmentymiseen ja antigeenin esittelyyn. Määritämme, johtaako hoito FcεRII/CD23:n heikkenemiseen B-soluissa. FcεRII/CD23:n osoitetun toiminnan vuoksi antigeenin esittelyssä määritämme antigeenin esittelyn T-soluille anti-IgE-käsiteltyjen ja kontrollikohteiden B-solujen toimesta.
3. Anti-IgE-hoidon vaikutuksen määrittäminen vasta-ainetuotantoon. Selvitämme, johtaako anti-IgE-hoito IgE-tuotannon suppressioon IgE:n eristämisen lisäksi. Tutkitaan, estävätkö IgE-anti-IgE-kompleksit suoraan B-solujen IgE-tuotantoa in vitro.