Immunologische Grundlagen der Anti-IgE-Therapie (Studie II: An Patienten mit Asthma) (Xolair)

IgE ist ein Schlüsselmolekül bei unmittelbarer Überempfindlichkeit und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese allergischer Erkrankungen. Kürzlich wurde von einem Pharmaunternehmen, Genentech, eine Therapie entwickelt, die auf der Verwendung von Anti-IgE-Antikörpern basiert. Eine Reihe klinischer Studien hat gezeigt, dass diese Antikörper bei der Behandlung von Allergien, einschließlich allergischer Rhinitis und Asthma, wirksam sind. Das Medikament Omalizumab (Xolair) wurde kürzlich von der FDA zur Behandlung von Asthma zugelassen.

Der Mechanismus, der der positiven Wirkung dieser Therapie zugrunde liegt, ist nicht vollständig geklärt, hängt aber wahrscheinlich mit der deutlichen Senkung des IgE-Spiegels zusammen. Bemerkenswert ist die gleichzeitige Anreicherung von IgE-Anti-IgE-Komplexen in den Seren. Ein weiterer bemerkenswerter Effekt der Behandlung ist die erhebliche Verringerung des FcεRI-Spiegels bei Basophilen, was wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor für den therapeutischen Nutzen des Arzneimittels ist. Die vorhandene Literatur legt nahe, dass die Verringerung des IgE-Spiegels wahrscheinlich zu einer Herunterregulierung eines anderen IgE-Rezeptors, FcεRII/CD23, führt. Aufgrund der bekannten immunmodulatorischen Funktion von FcεRII kann eine Anti-IgE-Therapie neben der einfachen Absorption von IgE auch zu Veränderungen des Immunsystems führen.

Wir schlagen vor, mechanistische Studien zur Anti-IgE-Therapie durchzuführen. Ziel ist es, zu untersuchen, wie eine Anti-IgE-Therapie funktioniert und wie sie sich möglicherweise auf das Immunsystem im Allgemeinen auswirkt. Die vorgeschlagenen Studien nutzen diese genau definierte Therapie auch, um einige grundlegende Fragen zum Immunsystem zu beantworten. Unsere Hypothese ist, dass eine Anti-IgE-Therapie allgemeine Auswirkungen auf das Immunsystem haben kann, wie z. B. eine verringerte IgE-vermittelte Antigenpräsentation durch Antigen-präsentierende Zellen und eine Unterdrückung der allergenspezifischen IgE- und IgG-Produktion. Die spezifischen Ziele der vorgeschlagenen Forschung sind:

1. Bestimmung der Wirkung einer Anti-IgE-Therapie auf die FcεRI-Expression und die Basophilenreaktionen. Wir werden zunächst bestätigen, dass eine Anti-IgE-Therapie zu einer Verringerung des FcεRI-Spiegels bei Basophilen führt, und dann analysieren, ob dies auf Transkriptionsebene geschieht. Wir werden bestätigen, dass die Therapie eine Verringerung der basophilen Reaktion auf die Quervernetzung von FcεRI bewirkt, und dann feststellen, ob sie auch die durch Nicht-IgE-Stimuli induzierte basophile Reaktion beeinflusst. Die Wirkung der Therapie auf den FcεRI-Spiegel auf Hautmastzellen wird ebenfalls untersucht.
2. Bestimmung der Wirkung einer Anti-IgE-Therapie auf die FcεRII-Expression und Antigenpräsentation. Wir werden feststellen, ob die Therapie zu einer Herunterregulierung von FcεRII/CD23 auf B-Zellen führt. Aufgrund der nachgewiesenen Funktion von FcεRII/CD23 bei der Antigenpräsentation werden wir die Antigenpräsentation gegenüber T-Zellen durch B-Zellen von mit Anti-IgE behandelten Probanden und Kontrollpersonen bestimmen.
3. Bestimmung der Wirkung einer Anti-IgE-Therapie auf die Antikörperproduktion. Wir werden feststellen, ob eine Anti-IgE-Therapie zusätzlich zur IgE-Sequestrierung zu einer Unterdrückung der IgE-Produktion führt. Es soll untersucht werden, ob IgE-Anti-IgE-Komplexe die IgE-Produktion durch B-Zellen in vitro direkt unterdrücken.