Base imunológica da terapia anti-IgE (estudo II: em pacientes com asma) (Xolair)

A IgE é uma molécula chave envolvida na hipersensibilidade imediata e desempenha um papel importante na patogênese das doenças alérgicas. Recentemente, uma terapia baseada no uso de anticorpo anti-IgE foi desenvolvida por uma empresa farmacêutica, a Genentech. Vários ensaios clínicos demonstraram que esses anticorpos são eficazes no tratamento de alergias, incluindo rinite alérgica e asma. A medicação Omalizumab (Xolair) foi recentemente aprovada pela FDA para o tratamento da asma.

O mecanismo subjacente ao efeito benéfico desta terapia não é completamente compreendido, mas é provável que esteja relacionado com a redução acentuada do nível de IgE. É digno de nota o acúmulo concomitante de complexos IgE-anti-IgE no soro. Outro efeito notável do tratamento é a redução substancial do nível de FcεRI nos basófilos, o que provavelmente é um fator chave que contribui para o benefício terapêutico da droga. A literatura existente sugere que a redução no nível de IgE provavelmente resultará em uma regulação negativa de outro receptor de IgE, FcεRII/CD23. Devido à conhecida função imunomoduladora do FcεRII, a terapia anti-IgE pode resultar em alterações do sistema imunológico, além da simples absorção de IgE.

Propomos a realização de estudos mecanísticos da terapia anti-IgE. Os objetivos são abordar como a terapia anti-IgE funciona e como ela pode afetar o sistema imunológico em geral. Os estudos propostos também aproveitam essa terapia bem definida para abordar algumas questões básicas sobre o sistema imunológico. Nossa hipótese é que a terapia anti-IgE pode ter efeitos gerais sobre o sistema imunológico, como redução da apresentação de antígenos mediada por IgE por células apresentadoras de antígenos e supressão da produção de IgE e IgG específicos para alérgenos. Os objetivos específicos da pesquisa proposta são:

1. Determinação do efeito da terapia anti-IgE na expressão de FcεRI e respostas de basófilos. Vamos primeiro confirmar que a terapia anti-IgE causa uma redução no nível de FcεRI em basófilos e depois analisar se isso ocorre em nível transcricional. Confirmaremos que a terapia causa uma redução na resposta dos basófilos ao cross-linkage do FcεRI e então determinaremos se ela também afeta a resposta dos basófilos induzida por estímulos não-IgE. O efeito da terapia no nível de FcεRI nos mastócitos da pele também será investigado.
2. Determinação do efeito da terapia anti-IgE na expressão de FcεRII e apresentação de antígeno. Vamos determinar se a terapia resulta em uma regulação negativa de FcεRII/CD23 nas células B. Devido à função demonstrada de FcεRII/CD23 na apresentação do antígeno, determinaremos a apresentação do antígeno às células T por células B de indivíduos tratados com anti-IgE e controles.
3. Determinação do efeito da terapia anti-IgE na produção de anticorpos. Determinaremos se a terapia anti-IgE resulta em supressão da produção de IgE, além do sequestro de IgE. Será investigado se os complexos IgE-anti-IgE suprimem diretamente a produção de IgE pelas células B in vitro.