Base inmunológica de la terapia anti-IgE (estudio II: en pacientes con asma) (Xolair)

La IgE es una molécula clave involucrada en la hipersensibilidad inmediata y juega un papel importante en la patogénesis de las enfermedades alérgicas. Recientemente, una compañía farmacéutica, Genentech, ha desarrollado una terapia basada en el uso de anticuerpos anti-IgE. Varios ensayos clínicos han demostrado que estos anticuerpos son eficaces en el tratamiento de las alergias, incluidas la rinitis alérgica y el asma. El medicamento Omalizumab (Xolair) ha sido aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento del asma.

El mecanismo que subyace al efecto beneficioso de esta terapia no se comprende por completo, pero es probable que esté relacionado con la marcada reducción en el nivel de IgE. Cabe destacar la acumulación concomitante de complejos IgE-anti-IgE en los sueros. Otro efecto destacable del tratamiento es la reducción sustancial del nivel de FcεRI en los basófilos, que probablemente sea un factor clave que contribuya al beneficio terapéutico del fármaco. La literatura existente sugiere que es probable que la reducción en el nivel de IgE dé como resultado una regulación a la baja de otro receptor de IgE, FcεRII/CD23. Debido a la conocida función inmunomoduladora de FcεRII, la terapia anti-IgE puede provocar alteraciones del sistema inmunitario, además de la simple absorción de IgE.

Proponemos realizar estudios mecanísticos de la terapia anti-IgE. Los objetivos son abordar cómo funciona la terapia anti-IgE y cómo podría afectar al sistema inmunitario en general. Los estudios propuestos también aprovechan esta terapia bien definida para abordar algunas preguntas básicas sobre el sistema inmunitario. Nuestra hipótesis es que la terapia anti-IgE puede tener efectos generales sobre el sistema inmunitario, como la reducción de la presentación de antígenos mediada por IgE por parte de las células presentadoras de antígenos y la supresión de la producción de IgE e IgG específicas de alérgenos. Los objetivos específicos de la investigación propuesta son:

1. Determinación del efecto de la terapia anti-IgE sobre la expresión de FcεRI y las respuestas de los basófilos. Primero confirmaremos que la terapia anti-IgE provoca una reducción en el nivel de FcεRI en los basófilos y luego analizaremos si esto ocurre a nivel transcripcional. Confirmaremos que la terapia provoca una reducción en la respuesta de los basófilos al entrecruzamiento de FcεRI y luego determinaremos si también afecta la respuesta de los basófilos inducida por estímulos que no son IgE. También se investigará el efecto de la terapia sobre el nivel de FcεRI en los mastocitos de la piel.
2. Determinación del efecto de la terapia anti-IgE sobre la expresión de FcεRII y la presentación de antígenos. Determinaremos si la terapia da como resultado una regulación negativa de FcεRII/CD23 en las células B. Debido a la función demostrada de FcεRII/CD23 en la presentación de antígenos, determinaremos la presentación de antígenos a las células T por parte de las células B de sujetos tratados con anti-IgE y de control.
3. Determinación del efecto de la terapia anti-IgE sobre la producción de anticuerpos. Determinaremos si la terapia anti-IgE da como resultado una supresión de la producción de IgE, además del secuestro de IgE. Se investigará si los complejos IgE-anti-IgE suprimen directamente la producción de IgE por parte de las células B in vitro.