Immunologiczne podstawy terapii anty-IgE (badanie II: pacjenci z astmą) (Xolair)

IgE jest kluczową cząsteczką zaangażowaną w nadwrażliwość natychmiastową i odgrywa główną rolę w patogenezie chorób alergicznych. Ostatnio terapię opartą na wykorzystaniu przeciwciała anty-IgE opracowała firma farmaceutyczna Genentech. Szereg badań klinicznych wykazało, że przeciwciała te są skuteczne w leczeniu alergii, w tym alergicznego nieżytu nosa i astmy. Lek Omalizumab (Xolair) został niedawno zatwierdzony przez FDA do leczenia astmy.

Mechanizm leżący u podstaw korzystnego efektu tej terapii nie jest do końca poznany, ale prawdopodobnie wiąże się z wyraźnym obniżeniem poziomu IgE. Warto zwrócić uwagę na towarzyszącą akumulację kompleksów IgE-anty-IgE w surowicach. Innym niezwykłym efektem leczenia jest znaczne obniżenie poziomu FcεRI na bazofilach, co jest prawdopodobnie kluczowym czynnikiem wpływającym na korzyści terapeutyczne leku. Istniejąca literatura sugeruje, że obniżenie poziomu IgE prawdopodobnie spowoduje obniżenie poziomu innego receptora IgE, FcεRII/CD23. Ze względu na znaną funkcję immunomodulacyjną FcεRII, terapia anty-IgE może powodować zmiany w układzie odpornościowym, oprócz prostego wchłaniania IgE.

Proponujemy przeprowadzenie badań mechanistycznych terapii anty-IgE. Celem jest zbadanie, jak działa terapia anty-IgE i jaki może mieć ogólny wpływ na układ odpornościowy. Proponowane badania wykorzystują również tę dobrze zdefiniowaną terapię, aby odpowiedzieć na kilka podstawowych pytań dotyczących układu odpornościowego. Nasza hipoteza jest taka, że ​​terapia anty-IgE może mieć ogólny wpływ na układ odpornościowy, taki jak zmniejszona prezentacja antygenu za pośrednictwem IgE przez komórki prezentujące antygen i stłumienie produkcji IgE i IgG specyficznych dla alergenu. Szczegółowe cele proponowanych badań to:

1. Określenie wpływu terapii anty-IgE na ekspresję FcεRI i odpowiedzi bazofilów. Najpierw potwierdzimy, że terapia anty-IgE powoduje obniżenie poziomu FcεRI na bazofilach, a następnie przeanalizujemy, czy zachodzi to na poziomie transkrypcji. Potwierdzimy, że terapia powoduje zmniejszenie odpowiedzi bazofilów na sieciowanie FcεRI, a następnie ustalimy, czy wpływa również na odpowiedź bazofilów indukowaną bodźcami nie-IgE. Zbadany zostanie również wpływ terapii na poziom FcεRI w komórkach tucznych skóry.
2. Określenie wpływu terapii anty-IgE na ekspresję FcεRII i prezentację antygenu. Ustalimy, czy terapia skutkuje obniżeniem poziomu FcεRII/CD23 na limfocytach B. Ze względu na zademonstrowaną funkcję FcεRII/CD23 w prezentacji antygenu, określimy prezentację antygenu komórkom T przez komórki B z osobników leczonych anty-IgE iz grupy kontrolnej.
3. Określenie wpływu terapii anty-IgE na produkcję przeciwciał. Ustalimy, czy terapia anty-IgE powoduje zahamowanie produkcji IgE, oprócz sekwestracji IgE. Zostanie zbadane, czy kompleksy IgE-anty-IgE bezpośrednio hamują wytwarzanie IgE przez limfocyty B in vitro.