Immunologische basis van anti-IgE-therapie (onderzoek II: bij patiënten met astma) (Xolair)

IgE is een sleutelmolecuul dat betrokken is bij onmiddellijke overgevoeligheid en speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van allergische aandoeningen. Onlangs is een therapie ontwikkeld op basis van het gebruik van anti-IgE-antilichamen door een farmaceutisch bedrijf, Genentech. Een aantal klinische onderzoeken hebben aangetoond dat deze antilichamen werkzaam zijn bij de behandeling van allergieën, waaronder allergische rhinitis en astma. Het medicijn Omalizumab (Xolair) is onlangs door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van astma.

Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het gunstige effect van deze therapie wordt niet volledig begrepen, maar houdt waarschijnlijk verband met de duidelijke verlaging van het IgE-niveau. Van belang is de gelijktijdige accumulatie van IgE-anti-IgE-complexen in de sera. Een ander opmerkelijk effect van de behandeling is de substantiële verlaging van het FcεRI-niveau op basofielen, wat waarschijnlijk een sleutelfactor is die bijdraagt ​​aan het therapeutische voordeel van het medicijn. De bestaande literatuur suggereert dat de verlaging van het IgE-niveau waarschijnlijk zal resulteren in een neerwaartse regulatie van een andere IgE-receptor, FcεRII/CD23. Vanwege de bekende immunomodulerende functie van FcεRII, kan anti-IgE-therapie leiden tot veranderingen van het immuunsysteem, naast eenvoudige absorptie van IgE.

Wij stellen voor om mechanistische studies van anti-IgE-therapie uit te voeren. De doelstellingen zijn om aan te pakken hoe anti-IgE-therapie werkt en hoe deze het immuunsysteem in het algemeen kan beïnvloeden. De voorgestelde studies maken ook gebruik van deze goed gedefinieerde therapie om enkele fundamentele vragen over het immuunsysteem aan te pakken. Onze hypothese is dat anti-IgE-therapie algemene effecten kan hebben op het immuunsysteem, zoals verminderde IgE-gemedieerde antigeenpresentatie door antigeenpresenterende cellen en onderdrukte allergeenspecifieke IgE- en IgG-productie. De specifieke doelstellingen van het voorgestelde onderzoek zijn:

1. Bepaling van het effect van anti-IgE-therapie op FcεRI-expressie en basofiele reacties. We zullen eerst bevestigen dat anti-IgE-therapie een verlaging van het FcεRI-niveau op basofielen veroorzaakt en vervolgens analyseren of dit op transcriptioneel niveau gebeurt. We zullen bevestigen dat de therapie een vermindering van de basofiele respons op verknoping van FcεRI veroorzaakt en vervolgens bepalen of deze ook de basofiele respons veroorzaakt door niet-IgE-stimuli beïnvloedt. Ook het effect van de therapie op het FcεRI-gehalte op huidmestcellen zal worden onderzocht.
2. Bepaling van het effect van anti-IgE-therapie op FcεRII-expressie en antigeenpresentatie. We zullen bepalen of de therapie resulteert in een neerwaartse regulatie van FcεRII/CD23 op B-cellen. Vanwege de aangetoonde functie van FcεRII/CD23 in antigeenpresentatie, zullen we de antigeenpresentatie aan T-cellen bepalen door B-cellen van anti-IgE-behandelde en controlepersonen.
3. Bepaling van het effect van anti-IgE-therapie op de productie van antilichamen. We gaan na of anti-IgE-therapie naast IgE-vastlegging ook een onderdrukking van de IgE-productie tot gevolg heeft. Of IgE-anti-IgE-complexen de IgE-productie door B-cellen in vitro direct onderdrukken, zal worden onderzocht.