Basi immunologiche della terapia anti-IgE (studio II: su pazienti con asma) (Xolair)

Le IgE sono una molecola chiave coinvolta nell'ipersensibilità immediata e svolgono un ruolo importante nella patogenesi delle malattie allergiche. Recentemente è stata sviluppata da un'azienda farmaceutica, la Genentech, una terapia basata sull'utilizzo di anticorpi anti-IgE. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che questi anticorpi sono efficaci nel trattamento delle allergie, tra cui la rinite allergica e l'asma. Il farmaco Omalizumab (Xolair) è stato recentemente approvato dalla FDA per il trattamento dell'asma.

Il meccanismo alla base dell'effetto benefico di questa terapia non è completamente compreso, ma è probabile che sia correlato alla marcata riduzione del livello di IgE. Degno di nota è il concomitante accumulo di complessi IgE-anti-IgE nei sieri. Un altro notevole effetto del trattamento è la sostanziale riduzione del livello di FcεRI sui basofili, che è probabilmente un fattore chiave che contribuisce al beneficio terapeutico del farmaco. La letteratura esistente suggerisce che è probabile che la riduzione del livello di IgE si traduca in una down-regulation di un altro recettore IgE, FcεRII/CD23. A causa della nota funzione immunomodulatoria di FcεRII, la terapia anti-IgE può provocare alterazioni del sistema immunitario, oltre al semplice assorbimento di IgE.

Proponiamo di condurre studi meccanicistici sulla terapia anti-IgE. Gli obiettivi sono capire come funziona la terapia anti-IgE e come potrebbe influenzare il sistema immunitario in generale. Gli studi proposti sfruttano anche questa terapia ben definita per affrontare alcune questioni fondamentali riguardanti il ​​sistema immunitario. La nostra ipotesi è che la terapia anti-IgE possa avere effetti generali sul sistema immunitario, come la ridotta presentazione dell'antigene IgE-mediata da parte delle cellule presentanti l'antigene e la soppressione della produzione di IgE e IgG allergene-specifiche. Gli obiettivi specifici della ricerca proposta sono:

1. Determinazione dell'effetto della terapia anti-IgE sull'espressione di FcεRI e sulle risposte dei basofili. Dapprima confermeremo che la terapia anti-IgE provoca una riduzione del livello di FcεRI sui basofili e poi analizzeremo se ciò si verifica a livello trascrizionale. Confermeremo che la terapia provoca una riduzione della risposta basofila al cross-linkage di FcεRI e quindi determineremo se influisce anche sulla risposta basofila indotta da stimoli non IgE. Verrà anche studiato l'effetto della terapia sul livello di FcεRI sui mastociti cutanei.
2. Determinazione dell'effetto della terapia anti-IgE sull'espressione di FcεRII e sulla presentazione dell'antigene. Verificheremo se la terapia risulta in una down-regulation di FcεRII/CD23 sulle cellule B. A causa della funzione dimostrata di FcεRII/CD23 nella presentazione dell'antigene, determineremo la presentazione dell'antigene alle cellule T da parte delle cellule B di soggetti trattati con anti-IgE e di controllo.
3. Determinazione dell'effetto della terapia anti-IgE sulla produzione di anticorpi. Verificheremo se la terapia anti-IgE si traduce in una soppressione della produzione di IgE, oltre al sequestro di IgE. Verrà studiato se i complessi IgE-anti-IgE sopprimono direttamente la produzione di IgE da parte delle cellule B in vitro.