Imunologický základ anti-IgE terapie (studie II: Na pacientech s astmatem) (Xolair)

IgE je klíčová molekula podílející se na okamžité přecitlivělosti a hraje hlavní roli v patogenezi alergických onemocnění. Nedávno byla farmaceutickou společností Genentech vyvinuta terapie založená na použití anti-IgE protilátky. Řada klinických studií prokázala, že tyto protilátky jsou účinné při léčbě alergií, včetně alergické rýmy a astmatu. Lék Omalizumab (Xolair) byl nedávno schválen FDA pro léčbu astmatu.

Mechanismus příznivého účinku této terapie není zcela objasněn, ale pravděpodobně souvisí s výrazným snížením hladiny IgE. Za zmínku stojí současná akumulace komplexů IgE-anti-IgE v séru. Dalším pozoruhodným účinkem léčby je podstatné snížení hladiny FcεRI na bazofilech, což je pravděpodobně klíčový faktor přispívající k terapeutickému přínosu léku. Existující literatura naznačuje, že snížení hladiny IgE pravděpodobně povede k down-regulaci jiného receptoru IgE, FcεRII/CD23. Vzhledem ke známé imunomodulační funkci FcεRII může anti-IgE terapie vést kromě jednoduché absorpce IgE ke změnám imunitního systému.

Navrhujeme provést mechanistické studie anti-IgE terapie. Cílem je zjistit, jak anti-IgE terapie funguje a jak by mohla obecně ovlivnit imunitní systém. Navrhované studie také využívají tuto dobře definovanou terapii k řešení některých základních otázek týkajících se imunitního systému. Naší hypotézou je, že léčba anti-IgE může mít obecné účinky na imunitní systém, jako je snížená prezentace antigenu zprostředkovaná IgE buňkami prezentujícími antigen a potlačená produkce alergen-specifických IgE a IgG. Konkrétní cíle navrhovaného výzkumu jsou:

1. Stanovení účinku anti-IgE terapie na expresi FcεRI a bazofilní odpovědi. Nejprve potvrdíme, že anti-IgE terapie způsobuje snížení hladiny FcεRI na bazofilech, a poté analyzujeme, zda k tomu dochází na transkripční úrovni. Potvrdíme, že terapie způsobuje snížení bazofilní odpovědi na zkříženou vazbu FcεRI, a poté určíme, zda ovlivňuje také bazofilní odpověď indukovanou non-IgE stimuly. Bude také zkoumán účinek terapie na hladinu FcεRI na kožní mastocyty.
2. Stanovení účinku anti-IgE terapie na expresi FcεRII a prezentaci antigenu. Zjistíme, zda terapie vede k down-regulaci FcεRII/CD23 na B buňkách. Vzhledem k prokázané funkci FcεRII/CD23 při prezentaci antigenu určíme prezentaci antigenu T lymfocytům B lymfocyty od subjektů léčených anti-IgE a kontrolních subjektů.
3. Stanovení vlivu anti-IgE terapie na tvorbu protilátek. Zjistíme, zda anti-IgE terapie vede k supresi produkce IgE kromě sekvestrace IgE. Bude zkoumáno, zda komplexy IgE-anti-IgE přímo potlačují produkci IgE B buňkami in vitro.