Immunologisk grunnlag for anti-IgE-terapi (studie II: på pasienter med astma) (Xolair)

IgE er et nøkkelmolekyl involvert i umiddelbar overfølsomhet og spiller en viktig rolle i patogenesen av allergiske sykdommer. Nylig har en terapi basert på bruk av anti-IgE-antistoff blitt utviklet av et farmasøytisk selskap, Genentech. En rekke kliniske studier har vist at disse antistoffene er effektive i behandling av allergier, inkludert allergisk rhinitt og astma. Medisinen Omalizumab (Xolair) har nylig blitt godkjent av FDA for behandling av astma.

Mekanismen som ligger til grunn for den gunstige effekten av denne behandlingen er ikke fullstendig forstått, men er sannsynligvis relatert til den markerte reduksjonen i IgE-nivået. Bemerkelsesverdig er den samtidige akkumuleringen av IgE-anti-IgE-komplekser i sera. En annen bemerkelsesverdig effekt av behandlingen er den betydelige reduksjonen i FcεRI-nivået på basofiler, som sannsynligvis er en nøkkelfaktor som bidrar til den terapeutiske fordelen av stoffet. Den eksisterende litteraturen antyder at reduksjonen i IgE-nivået sannsynligvis vil resultere i en nedregulering av en annen IgE-reseptor, FcεRII/CD23. På grunn av den kjente immunmodulerende funksjonen til FcεRII, kan anti-IgE-terapi resultere i endringer i immunsystemet, i tillegg til enkel absorpsjon av IgE.

Vi foreslår å gjennomføre mekanistiske studier av anti-IgE-terapi. Målene er å ta for seg hvordan anti-IgE-terapi virker og hvordan det kan påvirke immunsystemet generelt. De foreslåtte studiene drar også nytte av denne veldefinerte terapien for å ta opp noen grunnleggende spørsmål angående immunsystemet. Vår hypotese er at anti-IgE-terapi kan ha generelle effekter på immunsystemet, slik som redusert IgE-mediert antigenpresentasjon av antigenpresenterende celler og undertrykt allergenspesifikk IgE- og IgG-produksjon. De spesifikke målene for den foreslåtte forskningen er:

1. Bestemmelse av effekten av anti-IgE-terapi på FcεRI-ekspresjon og basofile responser. Vi vil først bekrefte at anti-IgE-terapi forårsaker en reduksjon i FcεRI-nivået på basofiler og deretter analysere om dette skjer på et transkripsjonsnivå. Vi vil bekrefte at terapien forårsaker en reduksjon i basofil respons på kryssbinding av FcεRI og deretter bestemme om den også påvirker basofil respons indusert av ikke-IgE-stimuli. Effekten av terapien på FcεRI-nivået på hudmastceller vil også bli undersøkt.
2. Bestemmelse av effekten av anti-IgE-terapi på FcεRII-ekspresjon og antigenpresentasjon. Vi vil avgjøre om terapien resulterer i en nedregulering av FcεRII/CD23 på B-celler. På grunn av den demonstrerte funksjonen til FcεRII/CD23 i antigenpresentasjon, vil vi bestemme antigenpresentasjonen til T-celler av B-celler fra anti-IgE-behandlede og kontrollpersoner.
3. Bestemmelse av effekten av anti-IgE-terapi på antistoffproduksjon. Vi vil avgjøre om anti-IgE-terapi resulterer i en undertrykkelse av IgE-produksjon, i tillegg til sekvestrering av IgE. Hvorvidt IgE-anti-IgE-komplekser direkte undertrykker IgE-produksjon av B-celler in vitro vil bli undersøkt.