Иммунологические основы терапии анти-IgE (Исследование II: Пациенты с астмой) (Xolair)

IgE является ключевой молекулой, участвующей в гиперчувствительности немедленного типа, и играет важную роль в патогенезе аллергических заболеваний. Недавно фармацевтическая компания Genentech разработала терапию, основанную на использовании анти-IgE антител. Ряд клинических испытаний показал, что эти антитела эффективны при лечении аллергии, включая аллергический ринит и астму. Препарат Омализумаб (Ксолар) недавно был одобрен FDA для лечения астмы.

Механизм, лежащий в основе положительного эффекта этой терапии, до конца не ясен, но, вероятно, он связан с заметным снижением уровня IgE. Следует отметить сопутствующее накопление комплексов IgE-анти-IgE в сыворотке крови. Другим заметным эффектом лечения является существенное снижение уровня FcεRI в базофилах, что, вероятно, является ключевым фактором, способствующим терапевтическому эффекту препарата. Существующая литература предполагает, что снижение уровня IgE, вероятно, приведет к подавлению другого рецептора IgE, FcεRII/CD23. Из-за известной иммуномодулирующей функции FcεRII терапия анти-IgE может приводить к изменениям иммунной системы в дополнение к простому поглощению IgE.

Мы предлагаем провести механистические исследования анти-IgE-терапии. Цель состоит в том, чтобы выяснить, как работает анти-IgE-терапия и как она может повлиять на иммунную систему в целом. Предлагаемые исследования также используют эту четко определенную терапию для решения некоторых основных вопросов, касающихся иммунной системы. Наша гипотеза состоит в том, что анти-IgE-терапия может иметь общие эффекты на иммунную систему, такие как снижение IgE-опосредованной презентации антигена антигенпрезентирующими клетками и подавление продукции аллерген-специфических IgE и IgG. Конкретными целями предлагаемого исследования являются:

1. Определение влияния терапии анти-IgE на экспрессию FcεRI и ответы базофилов. Сначала мы подтвердим, что анти-IgE-терапия вызывает снижение уровня FcεRI на базофилах, а затем проанализируем, происходит ли это на уровне транскрипции. Мы подтвердим, что терапия вызывает снижение реакции базофилов на поперечное связывание FcεRI, а затем определим, влияет ли она также на реакцию базофилов, индуцированную не-IgE-стимулами. Также будет исследовано влияние терапии на уровень FcεRI в тучных клетках кожи.
2. Определение влияния терапии анти-IgE на экспрессию FcεRII и презентацию антигена. Мы определим, приводит ли терапия к подавлению FcεRII/CD23 на В-клетках. Из-за продемонстрированной функции FcεRII/CD23 в презентации антигена мы будем определять презентацию антигена Т-клеткам В-клетками у субъектов, получавших анти-IgE, и у контрольных субъектов.
3. Определение влияния терапии анти-IgE на продукцию антител. Мы определим, приводит ли анти-IgE-терапия к подавлению продукции IgE в дополнение к секвестрации IgE. Будут исследовать, будут ли комплексы IgE-анти-IgE непосредственно подавлять продукцию IgE В-клетками in vitro.