Base immunologique de la thérapie anti-IgE (étude II : sur des patients asthmatiques) (Xolair)

L'IgE est une molécule clé impliquée dans l'hypersensibilité immédiate et joue un rôle majeur dans la pathogenèse des maladies allergiques. Récemment, une thérapie basée sur l'utilisation d'anticorps anti-IgE a été développée par une société pharmaceutique, Genentech. Un certain nombre d'essais cliniques ont démontré que ces anticorps sont efficaces dans le traitement des allergies, y compris la rhinite allergique et l'asthme. Le médicament Omalizumab (Xolair) a récemment été approuvé par la FDA pour le traitement de l'asthme.

Le mécanisme sous-jacent à l'effet bénéfique de cette thérapie n'est pas entièrement élucidé, mais il est susceptible d'être lié à la réduction marquée du taux d'IgE. Il convient de noter l'accumulation concomitante de complexes IgE-anti-IgE dans les sérums. Un autre effet remarquable du traitement est la réduction substantielle du niveau de FcεRI sur les basophiles, qui est probablement un facteur clé contribuant au bénéfice thérapeutique du médicament. La littérature existante suggère que la réduction du niveau d'IgE est susceptible d'entraîner une régulation à la baisse d'un autre récepteur d'IgE, FcεRII/CD23. En raison de la fonction immunomodulatrice connue du FcεRII, la thérapie anti-IgE peut entraîner des altérations du système immunitaire, en plus de la simple absorption des IgE.

Nous proposons de mener des études mécanistes de la thérapie anti-IgE. Les objectifs sont d'examiner comment fonctionne la thérapie anti-IgE et comment elle pourrait affecter le système immunitaire en général. Les études proposées tirent également parti de cette thérapie bien définie pour répondre à certaines questions fondamentales concernant le système immunitaire. Notre hypothèse est que la thérapie anti-IgE peut avoir des effets généraux sur le système immunitaire, tels qu'une présentation réduite de l'antigène médiée par les IgE par les cellules présentatrices d'antigène et une production supprimée d'IgE et d'IgG spécifiques à l'allergène. Les objectifs spécifiques de la recherche proposée sont :

1. Détermination de l'effet de la thérapie anti-IgE sur l'expression de FcεRI et les réponses des basophiles. Nous allons d'abord confirmer que la thérapie anti-IgE provoque une réduction du niveau de FcεRI sur les basophiles, puis analyser si cela se produit au niveau transcriptionnel. Nous confirmerons que la thérapie provoque une réduction de la réponse des basophiles à la réticulation du FcεRI, puis déterminerons si elle affecte également la réponse des basophiles induite par des stimuli non IgE. L'effet de la thérapie sur le niveau de FcεRI sur les mastocytes de la peau sera également étudié.
2. Détermination de l'effet de la thérapie anti-IgE sur l'expression de FcεRII et la présentation de l'antigène. Nous déterminerons si la thérapie entraîne une régulation à la baisse de FcεRII/CD23 sur les lymphocytes B. En raison de la fonction démontrée de FcεRII/CD23 dans la présentation de l'antigène, nous déterminerons la présentation de l'antigène aux lymphocytes T par les lymphocytes B de sujets traités aux anti-IgE et témoins.
3. Détermination de l'effet de la thérapie anti-IgE sur la production d'anticorps. Nous déterminerons si la thérapie anti-IgE entraîne une suppression de la production d'IgE, en plus de la séquestration des IgE. La question de savoir si les complexes IgE-anti-IgE suppriment directement la production d'IgE par les lymphocytes B in vitro sera étudiée.