Immunologisk grund för anti-IgE-terapi (studie II: på patienter med astma) (Xolair)

IgE är en nyckelmolekyl involverad i omedelbar överkänslighet och spelar en viktig roll i patogenesen av allergiska sjukdomar. Nyligen har en terapi baserad på användning av anti-IgE-antikropp utvecklats av ett läkemedelsföretag, Genentech. Ett antal kliniska prövningar har visat att dessa antikroppar är effektiva vid behandling av allergier, inklusive allergisk rinit och astma. Läkemedlet Omalizumab (Xolair) har nyligen godkänts av FDA för behandling av astma.

Mekanismen bakom den gynnsamma effekten av denna terapi är inte helt klarlagd, men är sannolikt relaterad till den markanta minskningen av IgE-nivån. Att notera är den samtidiga ackumuleringen av IgE-anti-IgE-komplex i sera. En annan anmärkningsvärd effekt av behandlingen är den avsevärda minskningen av FcεRI-nivån på basofiler, vilket sannolikt är en nyckelfaktor som bidrar till läkemedlets terapeutiska fördelar. Den befintliga litteraturen tyder på att minskningen av IgE-nivån sannolikt kommer att resultera i en nedreglering av en annan IgE-receptor, FcεRII/CD23. På grund av den kända immunmodulerande funktionen av FcεRII kan anti-IgE-terapi resultera i förändringar av immunsystemet, förutom enkel absorption av IgE.

Vi föreslår att utföra mekanistiska studier av anti-IgE-terapi. Målen är att ta upp hur anti-IgE-terapi fungerar och hur det kan påverka immunsystemet i allmänhet. De föreslagna studierna drar också fördel av denna väldefinierade terapi för att ta itu med några grundläggande frågor om immunsystemet. Vår hypotes är att anti-IgE-terapi kan ha generella effekter på immunsystemet, såsom minskad IgE-medierad antigenpresentation av antigenpresenterande celler och undertryckt allergenspecifik IgE- och IgG-produktion. De specifika syftena med den föreslagna forskningen är:

1. Bestämning av effekten av anti-IgE-terapi på FcεRI-uttryck och basofila svar. Vi kommer först att bekräfta att anti-IgE-terapi orsakar en minskning av FcεRI-nivån på basofiler och sedan analysera om detta sker på en transkriptionsnivå. Vi kommer att bekräfta att terapin orsakar en minskning av basofilt svar på tvärbindning av FcεRI och sedan avgöra om det också påverkar basofilt svar inducerat av icke-IgE-stimuli. Effekten av terapin på FcεRI-nivån på hudmastceller kommer också att undersökas.
2. Bestämning av effekten av anti-IgE-terapi på FcεRII-uttryck och antigenpresentation. Vi kommer att avgöra om behandlingen resulterar i en nedreglering av FcεRII/CD23 på B-celler. På grund av den påvisade funktionen av FcεRII/CD23 i antigenpresentation kommer vi att bestämma antigenpresentationen till T-celler av B-celler från anti-IgE-behandlade och kontrollpersoner.
3. Bestämning av effekten av anti-IgE-terapi på antikroppsproduktion. Vi kommer att avgöra om anti-IgE-terapi resulterar i ett undertryckande av IgE-produktion, förutom sekvestrering av IgE. Huruvida IgE-anti-IgE-komplex direkt undertrycker IgE-produktion av B-celler in vitro kommer att undersökas.