SAHA:n kliininen tutkimus rintasyöpäpotilailla
sunnuntai 8. joulukuuta 2013 päivittänyt: Haematology-Oncology, National University Hospital, Singapore
Vaiheen I/II kliininen Vorinostat-tutkimus potilailla, joilla on uusiutuva ja/tai metastaattinen rintasyöpä
Tarkoitus:
- arvioida Vorinostatin turvallisuutta.
- arvioida Vorinostatin tehokkuutta rintasyövän hoidossa
- arvioida, kuinka tutkittavan elimistö reagoi Vorinostatiin, miten nämä reaktiot liittyvät potilaan geeneihin ja voidaanko tutkittavan veren proteiinimuutoksia käyttää ennustamaan, kuinka potilaan syöpä reagoi Vorinostatiin
Oletamme, että Vorinostat, uutena syöpälääkkeiden luokkana, voi indusoida vastetta potilailla, joilla on uusiutuva tai metastaattinen rintasyöpä ja joita on aiemmin hoidettu antrasykliineillä ja taksaaneilla. Lisäksi oletamme, että seerumin Vorinostat-tasot voivat korreloida kliinisen vasteen ja toksisuuksien kanssa ja että Vorinostat voi aiheuttaa ainutlaatuisia proteiinimuutoksia plasmassa vasteen saaneilla potilailla ja että näitä proteiineja voidaan puolestaan käyttää ennustavina biomarkkereina hoitovasteeseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Rintasyöpä on herkkä useille kemoterapeuttisille aineille, mutta alkuherkkyydestä huolimatta tyypillisesti ilmaantuu resistenssiä, mikä johtaa taudin uusiutumiseen tai etenemiseen.
Uusien aineluokkien tutkiminen rintasyövän hoidossa on siksi kiireellistä.
Vorinostat tai SAHA, voimakas histonideasetylaasi (HDAC) -aktiivisuuden estäjä, edustaa uutta syövän vastaisten aineiden luokkaa varhaisessa kehitysvaiheessa.
Vorinostaatti indusoi aktiivisesti erilaistumista, solujen kasvun pysähtymistä ja/tai apoptoosia monissa viljellyssä transformoiduissa soluissa, ja se on osoittanut aktiivisuutta rintasyöpää vastaan solulinjoissa ja eläinmalleissa.
Tutkiva farmakokineettinen analyysi on osoittanut, että oraalisella Vorinostaatilla on erinomainen hyötyosuus.
Oraalista Vorinostatia on annettu yli 300 potilaalle, jotka on otettu mukaan päättyneisiin tai meneillään oleviin kliinisiin tutkimuksiin.
Suurin siedetty annos (MTD) on 400 mg q.d. tai 200 mg b.i.d.
jatkuvasti tai 300 mg b.i.d.
x 3 peräkkäistä päivää viikossa.
Annosta rajoittavat toksisuudet (DLT) ovat ei-hematologisia (anoreksia, nestehukka, ripuli ja väsymys), jotka häviävät nopeasti, kun lääkkeen anto keskeytetään.
Tässä tutkimuksessa arvioidaan Vorinostatin turvallisuutta ja tehoa rintasyöpäpotilailla, joille antrasykliinit ja taksaanit ovat epäonnistuneet, ja jos se osoittautuu aktiiviseksi, se lisää uuden tärkeän lääkeluokan rintasyövän hoitoon.
Tutkimus jaetaan kahteen vaiheeseen: vaihe I populaatiomme MTD:n määrittämiseksi alkaen 400 mg:sta q.d.
jatkuvasti, asteittain pienentäen annosta DLT:n sattuessa; ja vaihe 2 Vorinostatin tehokkuuden määrittämiseksi MTD:ssä 12-37 arvioitavalla potilaalla.
Korrelatiivisia tutkimuksia (farmakokinetiikka, farmakogenetiikka, plasman proteomiikka, kasvainten histonien asetylaatio, genomiikka ja proteomiikka) suoritetaan sellaisten markkerien tunnistamiseksi, jotka ennustavat hoitovasteen ja/tai toksisuuden Vorinostatille, jotta saavutetaan tulevaisuuden räätälöidyn hoidon tavoite.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Odotettu)
49
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Singapore, Singapore, 169610
- National Cancer Centre
-
Singapore, Singapore, 149547
- National University Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Nainen
Kuvaus
Tärkeimmät osallistumiskriteerit:
- Sytologisesti tai histologisesti vahvistettu rinnan adenokarsinooma, joka on uusiutuva ja/tai metastaattinen
- Sillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-kriteerien mukaisesti
- Enintään 2 aiempaa kemoterapiaa uusiutuvan ja/tai metastaattisen taudin vuoksi, lukuun ottamatta neoadjuvantti- tai adjuvanttikemoterapiaa
- Aiemmin saanut antrasykliiniä ja taksaania sisältävää kemoterapiaa rintasyövän hoitoon neoadjuvantti-, adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa
- On kyettävä nielemään kapseleita
- Riittävä luuydinreservi ja maksan toiminta
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttämiseen koko tutkimusjakson ajan, ellei lapsettomuudesta ole dokumentteja.
Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:
- Aikaisempi hoito millä tahansa HDAC-estäjillä. Potilaat, jotka ovat saaneet tällaisia aineita muihin käyttöaiheisiin, esim. epilepsiaa, voivat ilmoittautua tutkimukseen 30 päivän huuhtoutumisjakson jälkeen.
- Tunnettu kasvaimen aiheuttama keskushermostovaikutus
- Suun kautta otettavien retinoidien tai minkä tahansa A-vitamiinin samanaikainen käyttö, paitsi yksi monivitamiinitabletti päivittäin
- Akuutti infektio, joka vaatii suonensisäisiä antibiootteja tai sienilääkkeitä, tunnettu HIV-infektio, aktiivinen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio
- Hallitsematon väliaikainen sairaus
- Muu syöpä kuin rintasyöpä, paitsi tyvisolusyöpä tai sairaus, joka on ollut remissiossa ≥ 5 vuotta
- Raskaana oleville tai imettäville naisille
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Vorinostat
Vaiheen I annos, joka määrittää 400 mg:n Vorinostatin turvallisuuden kerran päivässä jatkuvasti Aasian väestössä.
Ennalta määrättyä annoksen pienennyskaaviota noudatetaan, jos tällä annoksella ilmenee merkittäviä annosta rajoittavia toksisuuksia.
Vaihe II rekrytoi lisää potilaita määritetyllä annoksella tavoitteenaan arvioida lääkkeen tehoa.
|
MK-0683 kapselit, 100 mg, 400 mg kerran päivässä, jatkuvasti (annostasolla 0 - tutkimuksen vaihe 1)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliiniset laboratoriotutkimukset
Aikaikkuna: Seulonta (käynti 1) ja viikoittain syklin 1 aikana
|
Laboratoriokokeissa ovat seuraavat: täysi verenkuva, albumiini, alkalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, BUN, kalsium, kloridi, kreatiniini, glukoosi, LDH, kalium, kokonaisproteiini, AST, ALT, natrium ja virtsahappo
|
Seulonta (käynti 1) ja viikoittain syklin 1 aikana
|
|
Elonmerkit
Aikaikkuna: Seulonta (käynti 1) ja sitä seuraavilla vierailuilla
|
Tärkeitä merkkejä ovat pulssi, verenpaine, lämpötila ja hengitystaajuus.
Kaikki hoidon aiheuttamat kliinisesti merkittävät elintoimintojen poikkeavuudet tulee raportoida ja niitä on seurattava haittatapahtumana.
|
Seulonta (käynti 1) ja sitä seuraavilla vierailuilla
|
|
Elektrokardiogrammit
Aikaikkuna: (käynti 1) ja joka 12. viikko hoidon aikana.
|
Tutkija tarkistaa EKG-tulokset, ja kaikki hoidon aiheuttamat kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat tulee raportoida ja niitä on seurattava haittatapahtumana.
|
(käynti 1) ja joka 12. viikko hoidon aikana.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vorinostaatin pitoisuus seeruminäytteissä
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1 (viikko 1) ja sykli 1 päivä 15 (viikko 3)
|
Vorinostaatti ja sen kaksi metaboliittia, SAHA-glukuronidi ja n-fenyylimeripihkahappo ihmisen seeruminäytteissä eristetään korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HTLC) on-line-uuttojärjestelmällä. AUC, terminaalinen eliminaationopeusvakio, seerumin kokonaispuhdistuma (CL), tilavuus jakautuminen (Vz) ja biologinen hyötyosuus suun kautta antamisen jälkeen lasketaan
|
Kierto 1 päivä 1 (viikko 1) ja sykli 1 päivä 15 (viikko 3)
|
|
Histoni H3 asetylaatiotaso
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 3 viikkoa Vorinostat-hoidon aloittamisen jälkeen
|
10 ml kokoverta kerätään heparinisoituihin putkiin lähtötilanteessa ja 3 viikkoa Vorinostat-hoidon aloittamisen jälkeen ja sentrifugoidaan perifeeristen mononukleaarisolujen saamiseksi.
Histonit eristetään ja asetyloitu histoni H3 arvioidaan Western blot -analyysillä ja entsyymikytkentäisellä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA).
|
Lähtötilanne ja 3 viikkoa Vorinostat-hoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Tunnetut toiminnalliset yhden nukleotidin polymorfismit
Aikaikkuna: ennen hoidon aloittamista
|
Tunnetut funktionaaliset yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) geeneistä, jotka koodaavat proteiineja, jotka ovat merkityksellisiä Vorinostatin farmakokineettiselle asetukselle ja farmakodynamiikalle, karakterisoidaan.
Kattavampi genotyypitys korkean suorituskyvyn sekvensointitekniikoita käyttäen suoritetaan "poikkeavissa tutkimuksissa", joilla on äärimmäisiä farmakokineettisiä parametreja tai jotka kokevat poikkeuksellista toksisuutta tai kasvainvastetta uusien toiminnallisten SNP:iden tunnistamiseksi.
|
ennen hoidon aloittamista
|
|
Plasman proteiiniprofiilit ja muutokset vasteena kemoterapiaan
Aikaikkuna: lähtötasolla jokaisen seuraavan hoitosyklin päivänä 1 ensimmäisten 6 syklin ajan, minkä jälkeen 3 kuukauden välein, kunnes sairauden eteneminen on dokumentoitua.
|
Plasmaproteomiikkatutkimukset SELDI-MS:llä ja Ciphergen-teknologialla kerätään sarjassa Vorinostat-vasteeseen liittyvien proteiinimarkkerien tunnistamiseksi.
|
lähtötasolla jokaisen seuraavan hoitosyklin päivänä 1 ensimmäisten 6 syklin ajan, minkä jälkeen 3 kuukauden välein, kunnes sairauden eteneminen on dokumentoitua.
|
|
Kasvaimen histonien asetylaatiotutkimukset, genomiikka- ja proteomiikkatutkimukset (valinnainen)
Aikaikkuna: lähtötilanteessa ja 3 viikkoa Vorinostat-hoidon aloittamisen jälkeen
|
Kasvainnäytteet pikapakastetaan nestetypessä myöhempää RNA:n ja proteiinin uuttamista varten kasvaimen histonien asetylaatiotutkimuksia, geeniekspressiotutkimuksia ja proteomisia tutkimuksia varten, jotta voidaan tunnistaa biomarkkereita, jotka korreloivat Vorinostatin biologisten vaikutusten ja kliinisen vasteen kanssa.
|
lähtötilanteessa ja 3 viikkoa Vorinostat-hoidon aloittamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Soo Chin LEE, MBBS,MRCP, National University Hospital, Singapore
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Kelly WK, O'Connor OA, Krug LM, Chiao JH, Heaney M, Curley T, MacGregore-Cortelli B, Tong W, Secrist JP, Schwartz L, Richardson S, Chu E, Olgac S, Marks PA, Scher H, Richon VM. Phase I study of an oral histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2005 Jun 10;23(17):3923-31. doi: 10.1200/JCO.2005.14.167. Epub 2005 May 16.
- Munster PN, Troso-Sandoval T, Rosen N, Rifkind R, Marks PA, Richon VM. The histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid induces differentiation of human breast cancer cells. Cancer Res. 2001 Dec 1;61(23):8492-7.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Maanantai 1. tammikuuta 2007
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Torstai 1. tammikuuta 2015
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Torstai 1. tammikuuta 2015
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 26. joulukuuta 2006
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 26. joulukuuta 2006
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Keskiviikko 27. joulukuuta 2006
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Tiistai 10. joulukuuta 2013
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Sunnuntai 8. joulukuuta 2013
Viimeksi vahvistettu
Sunnuntai 1. joulukuuta 2013
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- BR05/24/06
- DSRB Reference Code: B/06/275 (Muu tunniste: NHG Domain Specific Review Board)
- HSA No: CTC0600314 (Muu tunniste: Health Science Authority (Singapore))
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .