Sperimentazione clinica di SAHA in pazienti con carcinoma mammario
8 dicembre 2013 aggiornato da: Haematology-Oncology, National University Hospital, Singapore
Sperimentazione clinica di fase I/II di Vorinostat in pazienti con carcinoma mammario ricorrente e/o metastatico
Scopo:
- valutare la sicurezza di Vorinostat.
- valutare l'efficacia di Vorinostat nel trattamento del cancro al seno
- valutare come il corpo del soggetto dello studio reagisce a Vorinostat, in che modo queste reazioni si relazionano ai geni del soggetto e se i cambiamenti proteici nel sangue del soggetto possono essere utilizzati per prevedere come il cancro del soggetto risponderà a Vorinostat
Ipotizziamo che Vorinostat, come nuova classe di agenti antitumorali, possa indurre una risposta in pazienti con carcinoma mammario ricorrente o metastatico che sono state precedentemente trattate con antracicline e taxani. Inoltre, ipotizziamo che i livelli sierici di Vorinostat possano essere correlati alla risposta clinica e alle tossicità e che Vorinostat possa indurre cambiamenti proteici unici nel plasma nei pazienti che rispondono e che queste proteine possano a loro volta essere utilizzate come biomarcatori predittivi per la risposta al trattamento.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Il cancro al seno è sensibile a una serie di agenti chemioterapici, ma nonostante la sensibilità iniziale, in genere emerge resistenza, con conseguente recidiva o progressione della malattia.
L'esplorazione di nuove classi di agenti nel trattamento del cancro al seno è quindi urgente.
Vorinostat o SAHA, un potente inibitore dell'attività dell'istone deacetilasi (HDAC), rappresenta una nuova classe di agenti antitumorali nelle prime fasi di sviluppo.
Vorinostat è attivo nell'indurre la differenziazione, l'arresto della crescita cellulare e/o l'apoptosi in un'ampia varietà di cellule trasformate in coltura e ha mostrato attività contro il cancro al seno in linee cellulari e modelli animali.
L'analisi farmacocinetica esplorativa ha dimostrato che Vorinostat orale ha un'eccellente biodisponibilità.
Vorinostat orale è stato somministrato a più di 300 pazienti arruolati in studi clinici completati o in corso.
La dose massima tollerata (MTD) è di 400 mg q.d. o 200 mg b.i.d.
in continuo, o 300 mg b.i.d.
x 3 giorni consecutivi a settimana.
Le tossicità dose-limitanti (DLT) sono non ematologiche (anoressia, disidratazione, diarrea e affaticamento), che si risolvono rapidamente una volta interrotta la somministrazione del farmaco.
Questo studio valuterà la sicurezza e l'efficacia di Vorinostat in pazienti con carcinoma mammario che hanno fallito antracicline e taxani e, se dimostrata attiva, aggiungerà un'importante nuova classe di agenti all'armamentario terapeutico del carcinoma mammario.
Lo studio sarà suddiviso in 2 fasi: fase I per determinare l'MTD nella nostra popolazione, a partire da 400 mg q.d.
in continuo, con decrementi progressivi della dose in caso di DLT; e la fase 2 per determinare l'efficacia di Vorinostat a MTD in 12-37 pazienti valutabili.
Saranno condotti studi correlati (farmacocinetica, farmacogenetica, proteomica del plasma, acetilazione dell'istone tumorale, genomica e proteomica) per identificare i marcatori che prediranno la risposta al trattamento e/o la tossicità a Vorinostat, per raggiungere l'obiettivo futuro della terapia su misura.
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Anticipato)
49
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
-
-
-
Singapore, Singapore, 169610
- National Cancer Centre
-
Singapore, Singapore, 149547
- National University Hospital
-
-
Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Femmina
Descrizione
Criteri chiave di inclusione:
- Adenocarcinoma della mammella confermato citologicamente o istologicamente che è ricorrente e/o metastatico
- Deve avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST
- Non più di 2 precedenti chemioterapie per malattia ricorrente e/o metastatica esclusa la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante
- Precedentemente ricevuto chemioterapia contenente antracicline e taxani per il trattamento del carcinoma mammario in ambito neoadiuvante, adiuvante o metastatico
- Deve essere in grado di deglutire le capsule
- Adeguata riserva di midollo osseo e funzionalità epatica
- Le donne in età riproduttiva devono accettare di praticare una contraccezione efficace durante l'intero periodo di studio a meno che non esista documentazione di infertilità.
Criteri chiave di esclusione:
- Precedente trattamento con qualsiasi inibitore dell'HDAC. Pazienti che hanno ricevuto tali agenti per altre indicazioni, ad es. epilessia, possono iscriversi allo studio dopo un periodo di sospensione di 30 giorni.
- Noto coinvolgimento del SNC da parte del tumore
- Uso concomitante di retinoidi orali o qualsiasi vitamina A, diverso da una singola compressa multivitaminica al giorno
- Infezione acuta che richiede antibiotici per via endovenosa o agenti antimicotici, infezione da HIV nota, infezione attiva da epatite B e/o da epatite C
- Malattia intercorrente incontrollata
- Cancro diverso dal carcinoma mammario ad eccezione del carcinoma a cellule basali o malattia in remissione da ≥5 anni
- Donne in gravidanza o in allattamento
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Vorinostat
Una porzione di fase I che determinerà la sicurezza di 400 mg di Vorinostat una volta al giorno, continuamente nella popolazione asiatica.
Uno schema di riduzione della dose predeterminato sarà seguito in caso di significative tossicità dose-limitanti a questa dose.
La fase II recluterà ulteriori pazienti alla dose determinata con l'obiettivo di valutare l'efficacia del farmaco.
|
Capsule MK-0683, 100 mg, 400 mg una volta al giorno, in modo continuo (al livello di dose 0 - Fase 1 parte dello studio)
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Test clinici di laboratorio
Lasso di tempo: Screening (Visita 1) e settimanale durante il Ciclo 1
|
I test di laboratorio includeranno quanto segue: emocromo, albumina, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, azotemia, calcio, cloruro, creatinina, glucosio, LDH, potassio, proteine totali, AST, ALT, sodio e acido urico
|
Screening (Visita 1) e settimanale durante il Ciclo 1
|
|
Segni vitali
Lasso di tempo: Screening (Visita 1) e alle visite successive
|
I segni vitali includeranno polso, pressione sanguigna, temperatura e frequenza respiratoria.
Qualsiasi anomalia dei segni vitali clinicamente significativa emergente dal trattamento deve essere segnalata e seguita come evento avverso.
|
Screening (Visita 1) e alle visite successive
|
|
Elettrocardiogrammi
Lasso di tempo: (Visita 1) e ogni 12 settimane durante il trattamento.
|
I risultati dell'ECG saranno esaminati dallo sperimentatore e qualsiasi anomalia dell'ECG clinicamente significativa emergente dal trattamento deve essere segnalata e seguita come evento avverso.
|
(Visita 1) e ogni 12 settimane durante il trattamento.
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Concentrazione di Vorinostat nei campioni di siero
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1 (Settimana 1) e Ciclo 1 Giorno 15 (Settimana 3)
|
Vorinostat e i suoi due metaboliti SAHA-glucuronide e acido n-fenil succinamico in campioni di siero umano saranno isolati mediante sistema di estrazione in linea con cromatografo liquido ad alta produttività (HTLC). AUC, costante di velocità di eliminazione terminale, clearance sierica totale (CL), volume saranno calcolate la distribuzione (Vz) e la biodisponibilità dopo somministrazione orale
|
Ciclo 1 Giorno 1 (Settimana 1) e Ciclo 1 Giorno 15 (Settimana 3)
|
|
Livello di acetilazione dell'istone H3
Lasso di tempo: Basale e 3 settimane dopo l'inizio del trattamento con Vorinostat
|
10 ml di sangue intero saranno raccolti in provette eparinizzate al basale e 3 settimane dopo l'inizio del trattamento con Vorinostat e centrifugato per ottenere cellule mononucleate periferiche.
Gli istoni saranno isolati e l'istone H3 acetilato sarà valutato mediante analisi Western blot e saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA).
|
Basale e 3 settimane dopo l'inizio del trattamento con Vorinostat
|
|
Polimorfismi funzionali noti a singolo nucleotide
Lasso di tempo: prima dell'inizio del trattamento
|
Saranno caratterizzati noti polimorfismi funzionali a singolo nucleotide (SNP) di geni che codificano per proteine che sono rilevanti per la disposizione farmacocinetica e la farmacodinamica di Vorinostat.
Una genotipizzazione più completa utilizzando tecniche di sequenziamento ad alto rendimento sarà effettuata in "valori anomali" che hanno parametri farmacocinetici estremi o che presentano una tossicità eccezionale o una risposta tumorale, per identificare nuovi SNP funzionali.
|
prima dell'inizio del trattamento
|
|
Profili delle proteine plasmatiche al basale e cambiamenti in risposta alla chemioterapia
Lasso di tempo: basale, il giorno 1 di ogni successivo ciclo di trattamento per i primi 6 cicli, seguito da 3 cicli mensili fino alla progressione documentata della malattia.
|
Gli studi di proteomica del plasma che utilizzano SELDI-MS con la tecnologia Ciphergen saranno raccolti in serie per identificare marcatori proteici associati alla risposta di Vorinostat.
|
basale, il giorno 1 di ogni successivo ciclo di trattamento per i primi 6 cicli, seguito da 3 cicli mensili fino alla progressione documentata della malattia.
|
|
Studi di acetilazione degli istoni tumorali, studi di genomica e proteomica (opzionale)
Lasso di tempo: al basale e 3 settimane dopo l'inizio del trattamento con Vorinostat
|
I campioni di tumore verranno congelati in azoto liquido per la successiva estrazione di RNA e proteine per studi di acetilazione dell'istone tumorale, studi di espressione genica e studi di proteomica nel tentativo di identificare biomarcatori correlati agli effetti biologici di Vorinostat e alla risposta clinica.
|
al basale e 3 settimane dopo l'inizio del trattamento con Vorinostat
|
Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Soo Chin LEE, MBBS,MRCP, National University Hospital, Singapore
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Pubblicazioni generali
- Kelly WK, O'Connor OA, Krug LM, Chiao JH, Heaney M, Curley T, MacGregore-Cortelli B, Tong W, Secrist JP, Schwartz L, Richardson S, Chu E, Olgac S, Marks PA, Scher H, Richon VM. Phase I study of an oral histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2005 Jun 10;23(17):3923-31. doi: 10.1200/JCO.2005.14.167. Epub 2005 May 16.
- Munster PN, Troso-Sandoval T, Rosen N, Rifkind R, Marks PA, Richon VM. The histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid induces differentiation of human breast cancer cells. Cancer Res. 2001 Dec 1;61(23):8492-7.
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio
1 gennaio 2007
Completamento primario (Anticipato)
1 gennaio 2015
Completamento dello studio (Anticipato)
1 gennaio 2015
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
26 dicembre 2006
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
26 dicembre 2006
Primo Inserito (Stima)
27 dicembre 2006
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
10 dicembre 2013
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
8 dicembre 2013
Ultimo verificato
1 dicembre 2013
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- BR05/24/06
- DSRB Reference Code: B/06/275 (Altro identificatore: NHG Domain Specific Review Board)
- HSA No: CTC0600314 (Altro identificatore: Health Science Authority (Singapore))
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .