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Ensayo clínico de SAHA en pacientes con cáncer de mama

8 de diciembre de 2013 actualizado por: Haematology-Oncology, National University Hospital, Singapore

Ensayo clínico de fase I/II de Vorinostat en pacientes con cáncer de mama recurrente y/o metastásico

Objetivo:

  • evaluar la seguridad de Vorinostat.
  • evaluar la eficacia de Vorinostat en el tratamiento del cáncer de mama
  • evaluar cómo reacciona el cuerpo del sujeto del estudio a Vorinostat, cómo se relacionan estas reacciones con los genes del sujeto y si los cambios en las proteínas en la sangre del sujeto pueden usarse para predecir cómo responderá el cáncer del sujeto a Vorinostat

Presumimos que Vorinostat, como una nueva clase de agentes anticancerígenos, puede inducir una respuesta en pacientes con cáncer de mama recurrente o metastásico que han sido tratados previamente con antraciclinas y taxanos. Además, planteamos la hipótesis de que los niveles séricos de Vorinostat pueden correlacionarse con la respuesta clínica y las toxicidades, y que Vorinostat puede inducir cambios proteicos únicos en el plasma en pacientes que responden, y que estas proteínas a su vez pueden usarse como biomarcadores predictivos para la respuesta al tratamiento.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El cáncer de mama es sensible a una variedad de agentes quimioterapéuticos, pero a pesar de la sensibilidad inicial, típicamente surge resistencia, lo que resulta en una recaída o progresión de la enfermedad. Por lo tanto, la exploración de nuevas clases de agentes en el tratamiento del cáncer de mama es una necesidad urgente. Vorinostat o SAHA, un potente inhibidor de la actividad de histona desacetilasa (HDAC), representa una nueva clase de agentes anticancerígenos en etapas tempranas de desarrollo. Vorinostat es activo en la inducción de la diferenciación, la detención del crecimiento celular y/o la apoptosis en una amplia variedad de células transformadas en cultivo, y ha mostrado actividad contra el cáncer de mama en líneas celulares y modelos animales. El análisis farmacocinético exploratorio ha demostrado que Vorinostat oral tiene una excelente biodisponibilidad. Vorinostat oral se ha administrado a más de 300 pacientes inscritos en estudios clínicos finalizados o en curso. La dosis máxima tolerada (DMT) es de 400 mg una vez al día. o 200 mg dos veces al día continuamente, o 300 mg b.i.d. x 3 días consecutivos por semana. Las toxicidades dosis limitantes (DLT) son no hematológicas (anorexia, deshidratación, diarrea y fatiga), que se resuelven rápidamente una vez que se interrumpe la administración del fármaco. Este estudio evaluará la seguridad y la eficacia de Vorinostat en pacientes con cáncer de mama en las que han fracasado las antraciclinas y los taxanos, y si se demuestra que es activo, agregará una nueva clase importante de agentes al armamento de tratamiento del cáncer de mama. El estudio se dividirá en 2 fases: fase I para determinar la MTD en nuestra población, comenzando con 400mg q.d. continuamente, con decrementos de dosis progresivos en caso de DLT; y fase 2 para determinar la eficacia de Vorinostat en MTD en 12-37 pacientes evaluables. Se llevarán a cabo estudios correlativos (farmacocinética, farmacogenética, proteómica plasmática, acetilación de histonas tumorales, genómica y proteómica) para identificar marcadores que predigan la respuesta al tratamiento y/o la toxicidad de Vorinostat, para lograr el objetivo futuro de una terapia personalizada.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

49

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 169610
        • National Cancer Centre
      • Singapore, Singapur, 149547
        • National University Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Femenino

Descripción

Criterios clave de inclusión:

  • Adenocarcinoma de mama confirmado citológica o histológicamente que es recurrente y/o metastásico
  • Debe tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST
  • No más de 2 quimioterapias previas para enfermedad recurrente y/o metastásica, excluyendo quimioterapia neoadyuvante o adyuvante
  • Recibió previamente quimioterapia que contenía antraciclinas y taxanos para el tratamiento del cáncer de mama en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico
  • Debe poder tragar cápsulas.
  • Reserva adecuada de médula ósea y función hepática
  • Las mujeres en el grupo de edad reproductiva deben estar de acuerdo en practicar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período del estudio, a menos que exista documentación de infertilidad.

Criterios clave de exclusión:

  • Tratamiento previo con cualquier inhibidor de HDAC. Pacientes que han recibido dichos agentes por otras indicaciones, p. epilepsia, pueden inscribirse en el ensayo después de un período de lavado de 30 días.
  • Compromiso conocido del SNC por tumor
  • Uso concurrente de retinoides orales o cualquier vitamina A, que no sea una sola tableta multivitamínica al día
  • Infección aguda que requiere antibióticos intravenosos o agentes antifúngicos, infección conocida por VIH, hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C
  • Enfermedad intercurrente no controlada
  • Cáncer que no sea cáncer de mama con la excepción de carcinoma de células basales o enfermedad que haya estado en remisión durante ≥5 años
  • Mujeres embarazadas o lactantes

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Vorinostat
Una porción de fase I que determinará la seguridad de 400 mg de Vorinostat una vez al día, de forma continua en la población asiática. Se seguirá un esquema de reducción de dosis predeterminado en el caso de toxicidades limitantes de dosis significativas a esta dosis. La Fase II reclutará pacientes adicionales a la dosis determinada con el objetivo de evaluar la eficacia del fármaco.
Droga: Vorinostat
Cápsulas de MK-0683, 100 mg, 400 mg una vez al día, continuamente (al nivel de dosis 0 - Fase 1 parte del estudio)
Otros nombres:
  • MK-0683

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Pruebas de laboratorio clínico
Periodo de tiempo: Cribado (Visita 1) y semanalmente durante el Ciclo 1
Las pruebas de laboratorio incluirán lo siguiente: hemograma completo, albúmina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, BUN, calcio, cloruro, creatinina, glucosa, LDH, potasio, proteína total, AST, ALT, sodio y ácido úrico.
Cribado (Visita 1) y semanalmente durante el Ciclo 1
Signos vitales
Periodo de tiempo: Detección (Visita 1) y en visitas posteriores
Los signos vitales incluirán pulso, presión arterial, temperatura y frecuencia respiratoria. Cualquier anormalidad clínicamente significativa de los signos vitales que surja del tratamiento debe informarse y seguirse como un evento adverso.
Detección (Visita 1) y en visitas posteriores
Electrocardiogramas
Periodo de tiempo: (Visita 1) y cada 12 semanas durante el tratamiento.
Los resultados del ECG serán revisados ​​por el investigador, y cualquier anomalía del ECG clínicamente significativa que surja del tratamiento debe informarse y seguirse como un evento adverso.
(Visita 1) y cada 12 semanas durante el tratamiento.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Concentración de vorinostat en muestras de suero
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1 (Semana 1) y Ciclo 1 Día 15 (Semana 3)
Vorinostat y sus dos metabolitos SAHA-glucurónido y ácido n-fenil succinámico en muestras de suero humano se aislarán mediante un sistema de extracción en línea de cromatografía líquida de alto rendimiento (HTLC). AUC, tasa de eliminación terminal constante, aclaramiento sérico total (CL), volumen de distribución (Vz) y biodisponibilidad después de la administración oral se calculará
Ciclo 1 Día 1 (Semana 1) y Ciclo 1 Día 15 (Semana 3)
Nivel de acetilación de la histona H3
Periodo de tiempo: Línea de base y 3 semanas después del inicio del tratamiento con Vorinostat
Se recolectarán 10 ml de sangre completa en tubos heparinizados al inicio del estudio y 3 semanas después del inicio del tratamiento con Vorinostat, y se centrifugarán para obtener células mononucleares periféricas. Se aislarán las histonas y se evaluará la histona H3 acetilada mediante análisis de transferencia Western y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).
Línea de base y 3 semanas después del inicio del tratamiento con Vorinostat
Polimorfismos funcionales de un solo nucleótido conocidos
Periodo de tiempo: antes del inicio del tratamiento
Se caracterizarán los polimorfismos funcionales de un solo nucleótido (SNP) de genes que codifican proteínas que son relevantes para la disposición farmacocinética y la farmacodinámica de Vorinostat. Se llevará a cabo una genotipificación más completa utilizando técnicas de secuenciación de alto rendimiento en "valores atípicos" que tienen parámetros farmacocinéticos extremos, o que experimentan una toxicidad excepcional o una respuesta tumoral, para identificar nuevos SNP funcionales.
antes del inicio del tratamiento
Perfiles de proteínas plasmáticas basales y cambios en respuesta a la quimioterapia
Periodo de tiempo: línea de base, el día 1 de cada ciclo de tratamiento subsiguiente durante los primeros 6 ciclos, seguido de 3 meses hasta que se documente la progresión de la enfermedad.
Los estudios de proteómica de plasma que utilizan SELDI-MS con la tecnología Ciphergen se recopilarán en serie para identificar marcadores de proteínas que están asociados con la respuesta de Vorinostat.
línea de base, el día 1 de cada ciclo de tratamiento subsiguiente durante los primeros 6 ciclos, seguido de 3 meses hasta que se documente la progresión de la enfermedad.
Estudios de acetilación de histonas tumorales, estudios de genómica y proteómica (opcional)
Periodo de tiempo: al inicio y 3 semanas después del inicio del tratamiento con Vorinostat
Las muestras tumorales se congelarán instantáneamente en nitrógeno líquido para la posterior extracción de proteínas y ARN para estudios de acetilación de histonas tumorales, estudios de expresión génica y estudios proteómicos en un intento de identificar biomarcadores que se correlacionen con los efectos biológicos y la respuesta clínica de Vorinostat.
al inicio y 3 semanas después del inicio del tratamiento con Vorinostat

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National University Hospital, Singapore

Colaboradores

Merck Sharp & Dohme LLC

Investigadores

  • Silla de estudio: Soo Chin LEE, MBBS,MRCP, National University Hospital, Singapore

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de enero de 2007

Finalización primaria (Anticipado)

1 de enero de 2015

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de enero de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

26 de diciembre de 2006

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de diciembre de 2006

Publicado por primera vez (Estimar)

27 de diciembre de 2006

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

10 de diciembre de 2013

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de diciembre de 2013

Última verificación

1 de diciembre de 2013

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • BR05/24/06
  • DSRB Reference Code: B/06/275 (Otro identificador: NHG Domain Specific Review Board)
  • HSA No: CTC0600314 (Otro identificador: Health Science Authority (Singapore))

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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