Клинические испытания SAHA у пациентов с раком молочной железы
8 декабря 2013 г. обновлено: Haematology-Oncology, National University Hospital, Singapore
Фаза I/II клинических испытаний вориностата у пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим раком молочной железы
Цель:
- оценить безопасность вориностата.
- оценить эффективность вориностата при лечении рака молочной железы
- оценить, как организм субъекта исследования реагирует на вориностат, как эти реакции связаны с генами субъекта и можно ли использовать белковые изменения в крови субъекта для прогнозирования реакции рака субъекта на вориностат.
Мы предполагаем, что вориностат, как новый класс противораковых агентов, может индуцировать ответ у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее лечились антрациклинами и таксанами. Кроме того, мы предполагаем, что уровни вориностата в сыворотке могут коррелировать с клиническим ответом и токсичностью, и что вориностат может индуцировать уникальные белковые изменения в плазме у отвечающих на лечение пациентов, и что эти белки, в свою очередь, могут использоваться в качестве прогностических биомаркеров ответа на лечение.
Обзор исследования
Подробное описание
Рак молочной железы чувствителен к ряду химиотерапевтических агентов, но, несмотря на первоначальную чувствительность, обычно возникает резистентность, что приводит к рецидиву или прогрессированию заболевания.
Поэтому крайне необходимо исследовать новые классы агентов для лечения рака молочной железы.
Вориностат или SAHA, мощный ингибитор активности гистондеацетилазы (HDAC), представляет собой новый класс противораковых агентов на ранних стадиях развития.
Вориностат активно индуцирует дифференцировку, остановку роста клеток и/или апоптоз в большом количестве трансформированных клеток в культуре и продемонстрировал активность против рака молочной железы в клеточных линиях и на животных моделях.
Исследовательский фармакокинетический анализ показал, что пероральный вориностат обладает превосходной биодоступностью.
Оральный вориностат был назначен более чем 300 пациентам, участвовавшим в завершенных или продолжающихся клинических исследованиях.
Максимально переносимая доза (МПД) составляет 400 мг 4 раза в сутки. или 200 мг два раза в день
постоянно или по 300 мг два раза в день.
х 3 дня подряд в неделю.
Дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) не является гематологической (анорексия, дегидратация, диарея и утомляемость) и быстро проходит после прекращения приема препарата.
В этом исследовании будет оцениваться безопасность и эффективность вориностата у пациентов с раком молочной железы, у которых антрациклины и таксаны оказались неэффективными, и, если будет доказана его эффективность, он добавит важный новый класс агентов в арсенал средств для лечения рака молочной железы.
Исследование будет разделено на 2 фазы: фаза I для определения MTD в нашей популяции, начиная с 400 мг qd.
постоянно, с постепенным снижением дозы при ДЛТ; и фаза 2 для определения эффективности вориностата при MTD у 12-37 пациентов, поддающихся оценке.
Корреляционные исследования (фармакокинетика, фармакогенетика, протеомика плазмы, ацетилирование опухолевых гистонов, геномика и протеомика) будут проводиться для выявления маркеров, которые будут прогнозировать ответ на лечение и/или токсичность вориностата, для достижения будущей цели индивидуальной терапии.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
49
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Singapore, Сингапур, 169610
- National Cancer Centre
-
Singapore, Сингапур, 149547
- National University Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Женский
Описание
Ключевые критерии включения:
- Цитологически или гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы, которая является рецидивирующей и/или метастатической.
- Должен иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST.
- Не более 2 предшествующих курсов химиотерапии по поводу рецидивирующего и/или метастатического заболевания, исключая неоадъювантную или адъювантную химиотерапию
- Ранее получавшие химиотерапию, содержащую антрациклины и таксаны, для лечения рака молочной железы в неоадъювантной, адъювантной или метастатической обстановке.
- Должен уметь глотать капсулы
- Адекватный резерв костного мозга и функция печени
- Женщины в репродуктивной возрастной группе должны дать согласие на применение эффективной контрацепции в течение всего периода исследования, если не существует документального подтверждения бесплодия.
Ключевые критерии исключения:
- Предварительное лечение любым ингибитором HDAC. Пациенты, которые получали такие средства по другим показаниям, например, эпилепсии, могут быть включены в исследование после 30-дневного периода вымывания.
- Известное поражение ЦНС опухолью
- Одновременный прием пероральных ретиноидов или любого витамина А, кроме одной поливитаминной таблетки в день.
- Острая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков или противогрибковых препаратов, известная ВИЧ-инфекция, активная инфекция гепатита В и/или гепатита С
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание
- Рак, отличный от рака молочной железы, за исключением базально-клеточной карциномы или заболевания, находящегося в стадии ремиссии ≥5 лет.
- Беременные или кормящие женщины
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Вориностат
Часть фазы I, которая определит безопасность 400 мг вориностата один раз в день, постоянно для азиатского населения.
Предварительно определенная схема снижения дозы будет применяться в случае значительной ограничивающей дозу токсичности при этой дозе.
На этапе II будут набраны дополнительные пациенты в определенной дозе с целью оценки эффективности препарата.
|
Капсулы MK-0683, 100 мг, 400 мг один раз в день, непрерывно (на уровне дозы 0 - фаза 1 исследования)
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Клинические лабораторные исследования
Временное ограничение: Скрининг (посещение 1) и еженедельно в течение цикла 1
|
Лабораторные анализы будут включать следующее: общий анализ крови, альбумин, щелочную фосфатазу, общий билирубин, мочевину, кальций, хлориды, креатинин, глюкозу, ЛДГ, калий, общий белок, АСТ, АЛТ, натрий и мочевую кислоту.
|
Скрининг (посещение 1) и еженедельно в течение цикла 1
|
|
Жизненно важные признаки
Временное ограничение: Скрининг (посещение 1) и при последующих посещениях
|
Жизненно важные признаки будут включать пульс, артериальное давление, температуру и частоту дыхания.
Любые клинически значимые отклонения основных показателей жизнедеятельности, возникшие на фоне лечения, следует регистрировать и отслеживать как нежелательные явления.
|
Скрининг (посещение 1) и при последующих посещениях
|
|
Электрокардиограммы
Временное ограничение: (посещение 1) и каждые 12 недель во время лечения.
|
Результаты ЭКГ будут рассмотрены исследователем, и любые клинически значимые изменения ЭКГ, возникшие в связи с лечением, должны быть зарегистрированы и сопровождаться как нежелательное явление.
|
(посещение 1) и каждые 12 недель во время лечения.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Концентрация вориностата в образцах сыворотки
Временное ограничение: Цикл 1, день 1 (неделя 1) и цикл 1, день 15 (неделя 3)
|
Вориностат и два его метаболита САГК-глюкуронид и н-фенилянтарная кислота в образцах сыворотки человека будут выделены с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ВТХХ) в режиме онлайн-экстракции. AUC, константа конечной скорости элиминации, общий клиренс из сыворотки (CL), объем распределения (Vz) и биодоступность после перорального введения будут рассчитаны
|
Цикл 1, день 1 (неделя 1) и цикл 1, день 15 (неделя 3)
|
|
Уровень ацетилирования гистона Н3
Временное ограничение: Исходный уровень и через 3 недели после начала лечения вориностатом
|
10 мл цельной крови будут собраны в пробирки с гепарином на исходном уровне и через 3 недели после начала лечения вориностатом и центрифугированы для получения периферических мононуклеарных клеток.
Гистоны будут выделены, а ацетилированный гистон H3 оценен вестерн-блоттингом и иммуноферментным анализом (ELISA).
|
Исходный уровень и через 3 недели после начала лечения вориностатом
|
|
Известные функциональные однонуклеотидные полиморфизмы
Временное ограничение: до начала лечения
|
Будут охарактеризованы известные функциональные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов, кодирующих белки, которые имеют отношение к фармакокинетике и фармакодинамике вориностата.
Более комплексное генотипирование с использованием методов высокопроизводительного секвенирования будет проводиться у «выбросов», которые имеют экстремальные фармакокинетические параметры или испытывают исключительную токсичность или реакцию опухоли, для выявления новых функциональных SNP.
|
до начала лечения
|
|
Базовые профили белков плазмы и изменения в ответ на химиотерапию
Временное ограничение: исходно, в 1-й день каждого последующего цикла лечения в течение первых 6 циклов, а затем 3 раза в месяц до документально подтвержденного прогрессирования заболевания.
|
Исследования протеомики плазмы с использованием SELDI-MS с технологией Ciphergen будут собираться серийно для выявления белковых маркеров, связанных с реакцией вориностата.
|
исходно, в 1-й день каждого последующего цикла лечения в течение первых 6 циклов, а затем 3 раза в месяц до документально подтвержденного прогрессирования заболевания.
|
|
Исследования ацетилирования опухолевых гистонов, исследования геномики и протеомики (по желанию)
Временное ограничение: исходно и через 3 недели после начала лечения вориностатом
|
Образцы опухолей будут быстро заморожены в жидком азоте для последующей экстракции РНК и белков для исследований ацетилирования опухолевых гистонов, исследований экспрессии генов и протеомных исследований в попытке определить биомаркеры, которые коррелируют с биологическими эффектами Вориностата и клиническим ответом.
|
исходно и через 3 недели после начала лечения вориностатом
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: Soo Chin LEE, MBBS,MRCP, National University Hospital, Singapore
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Kelly WK, O'Connor OA, Krug LM, Chiao JH, Heaney M, Curley T, MacGregore-Cortelli B, Tong W, Secrist JP, Schwartz L, Richardson S, Chu E, Olgac S, Marks PA, Scher H, Richon VM. Phase I study of an oral histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2005 Jun 10;23(17):3923-31. doi: 10.1200/JCO.2005.14.167. Epub 2005 May 16.
- Munster PN, Troso-Sandoval T, Rosen N, Rifkind R, Marks PA, Richon VM. The histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid induces differentiation of human breast cancer cells. Cancer Res. 2001 Dec 1;61(23):8492-7.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 января 2007 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
1 января 2015 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
1 января 2015 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
26 декабря 2006 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
26 декабря 2006 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
27 декабря 2006 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
10 декабря 2013 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
8 декабря 2013 г.
Последняя проверка
1 декабря 2013 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- BR05/24/06
- DSRB Reference Code: B/06/275 (Другой идентификатор: NHG Domain Specific Review Board)
- HSA No: CTC0600314 (Другой идентификатор: Health Science Authority (Singapore))
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .