Essai clinique de SAHA chez des patientes atteintes d'un cancer du sein
8 décembre 2013 mis à jour par: Haematology-Oncology, National University Hospital, Singapore
Essai clinique de phase I/II sur le vorinostat chez des patientes atteintes d'un cancer du sein récurrent et/ou métastatique
But:
- évaluer l'innocuité du vorinostat.
- évaluer l'efficacité du vorinostat dans le traitement du cancer du sein
- évaluer comment le corps du sujet de l'étude réagit au vorinostat, comment ces réactions sont liées aux gènes du sujet et si les changements protéiques dans le sang du sujet peuvent être utilisés pour prédire comment le cancer du sujet répondra au vorinostat
Nous émettons l'hypothèse que le vorinostat, en tant que nouvelle classe d'agents anticancéreux, peut induire une réponse chez les patientes atteintes d'un cancer du sein récurrent ou métastatique qui ont déjà été traitées avec des anthracyclines et des taxanes. En outre, nous émettons l'hypothèse que les taux sériques de Vorinostat peuvent être corrélés à la réponse clinique et aux toxicités, et que le Vorinostat peut induire des modifications protéiques uniques dans le plasma chez les patients répondeurs, et que ces protéines peuvent à leur tour être utilisées comme biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Le cancer du sein est sensible à une gamme d'agents chimiothérapeutiques, mais malgré la sensibilité initiale, une résistance apparaît généralement, entraînant une rechute ou une progression de la maladie.
L'exploration de nouvelles classes d'agents dans le traitement du cancer du sein est donc urgente.
Le vorinostat ou SAHA, un puissant inhibiteur de l'activité de l'histone désacétylase (HDAC), représente une nouvelle classe d'agents anticancéreux aux premiers stades de développement.
Le vorinostat est actif pour induire la différenciation, l'arrêt de la croissance cellulaire et/ou l'apoptose dans une grande variété de cellules transformées en culture, et a montré une activité contre le cancer du sein dans des lignées cellulaires et des modèles animaux.
L'analyse pharmacocinétique exploratoire a démontré que le vorinostat oral a une excellente biodisponibilité.
Le vorinostat oral a été administré à plus de 300 patients inscrits dans des études cliniques terminées ou en cours.
La dose maximale tolérée (DMT) est de 400 mg q.d. ou 200 mg b.i.d.
en continu, ou 300 mg b.i.d.
x 3 jours consécutifs par semaine.
Les toxicités dose-limitantes (DLT) sont non hématologiques (anorexie, déshydratation, diarrhée et fatigue), qui disparaissent rapidement une fois l'administration du médicament interrompue.
Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité du Vorinostat chez les patientes atteintes d'un cancer du sein qui n'ont pas répondu aux anthracyclines et aux taxanes et, s'il s'avère actif, ajoutera une nouvelle classe importante d'agents à l'arsenal thérapeutique du cancer du sein.
L'étude sera divisée en 2 phases : phase I pour déterminer la MTD dans notre population, en commençant par 400mg q.d.
en continu, avec des décrémentations de dose progressives en cas de DLT ; et phase 2 pour déterminer l'efficacité de Vorinostat à MTD chez 12 à 37 patients évaluables.
Des études corrélatives (pharmacocinétique, pharmacogénétique, protéomique plasmatique, acétylation des histones tumorales, génomique et protéomique) seront menées pour identifier des marqueurs prédictifs de la réponse au traitement et/ou de la toxicité au Vorinostat, afin d'atteindre l'objectif futur d'une thérapie adaptée.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Anticipé)
49
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Singapore, Singapour, 169610
- National Cancer Centre
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Singapore, Singapour, 149547
- National University Hospital
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Femelle
La description
Critères d'inclusion clés :
- Adénocarcinome du sein confirmé cytologiquement ou histologiquement, récidivant et/ou métastatique
- Doit avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST
- Pas plus de 2 chimiothérapies antérieures pour maladie récidivante et/ou métastatique excluant la chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante
- A déjà reçu une chimiothérapie contenant des anthracyclines et des taxanes pour le traitement du cancer du sein en situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique
- Doit être capable d'avaler des gélules
- Réserve de moelle osseuse et fonction hépatique adéquates
- Les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une contraception efficace pendant toute la période d'étude, sauf si des preuves d'infertilité existent.
Critères d'exclusion clés :
- Traitement antérieur avec tout inhibiteur d'HDAC. Les patients qui ont reçu de tels agents pour d'autres indications, par ex. l'épilepsie, peuvent s'inscrire à l'essai après une période de sevrage de 30 jours.
- Atteinte connue du SNC par la tumeur
- Utilisation simultanée de rétinoïdes oraux ou de toute vitamine A, autre qu'un seul comprimé de multivitamines par jour
- Infection aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux ou des agents antifongiques, infection connue par le VIH, infection active par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
- Maladie intercurrente non contrôlée
- Cancer autre que le cancer du sein, à l'exception du carcinome basocellulaire ou d'une maladie en rémission depuis ≥ 5 ans
- Femmes enceintes ou allaitantes
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Vorinostat
Une portion de phase I qui déterminera l'innocuité de 400 mg de Vorinostat une fois par jour, en continu dans la population asiatique.
Un schéma de réduction de dose prédéterminé sera suivi en cas de toxicités importantes limitant la dose à cette dose.
La phase II recrutera des patients supplémentaires à la dose déterminée dans le but d'évaluer l'efficacité du médicament.
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Capsules MK-0683, 100 mg, 400 mg une fois par jour, en continu (au niveau de dose 0 - phase 1 de l'étude)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Tests de laboratoire clinique
Délai: Dépistage (Visite 1) et hebdomadaire pendant le Cycle 1
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Les tests de laboratoire comprendront les éléments suivants : numération globulaire complète, albumine, phosphatase alcaline, bilirubine totale, urée, calcium, chlorure, créatinine, glucose, LDH, potassium, protéines totales, AST, ALT, sodium et acide urique
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Dépistage (Visite 1) et hebdomadaire pendant le Cycle 1
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Signes vitaux
Délai: Dépistage (Visite 1) et lors des visites suivantes
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Les signes vitaux comprendront le pouls, la tension artérielle, la température et la fréquence respiratoire.
Toute anomalie des signes vitaux cliniquement significative apparue pendant le traitement doit être signalée et suivie comme un événement indésirable.
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Dépistage (Visite 1) et lors des visites suivantes
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Électrocardiogrammes
Délai: (Visite 1) et toutes les 12 semaines pendant le traitement.
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Les résultats de l'ECG seront examinés par l'investigateur, et toute anomalie de l'ECG cliniquement significative apparue sous traitement doit être signalée et suivie comme un événement indésirable.
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(Visite 1) et toutes les 12 semaines pendant le traitement.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration de vorinostat dans les échantillons de sérum
Délai: Cycle 1 Jour 1 (Semaine 1) et Cycle 1 Jour 15 (Semaine 3)
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Le vorinostat et ses deux métabolites SAHA-glucuronide et l'acide n-phénylsuccinamique dans des échantillons de sérum humain seront isolés par un système d'extraction en ligne par chromatographie liquide à haut débit (HTLC). AUC, constante du taux d'élimination terminale, clairance sérique totale (CL), volume de distribution (Vz) et la biodisponibilité après administration orale seront calculées
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Cycle 1 Jour 1 (Semaine 1) et Cycle 1 Jour 15 (Semaine 3)
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Niveau d'acétylation de l'histone H3
Délai: Au départ et 3 semaines après le début du traitement par Vorinostat
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10 ml de sang total seront prélevés dans des tubes héparinés au départ et 3 semaines après le début du traitement par Vorinostat, et centrifugés pour obtenir des cellules mononucléaires périphériques.
Les histones seront isolées et l'histone H3 acétylée sera évaluée par analyse Western blot et dosage immuno-enzymatique (ELISA).
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Au départ et 3 semaines après le début du traitement par Vorinostat
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Polymorphismes mononucléotidiques fonctionnels connus
Délai: avant le début du traitement
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Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) fonctionnels connus de gènes codant pour des protéines pertinentes pour la disposition pharmacocinétique et la pharmacodynamique du Vorinostat seront caractérisés.
Un génotypage plus complet à l'aide de techniques de séquençage à haut débit sera effectué chez les « outliers » qui présentent des paramètres pharmacocinétiques extrêmes ou qui présentent une toxicité ou une réponse tumorale exceptionnelle, afin d'identifier de nouveaux SNP fonctionnels.
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avant le début du traitement
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Profils protéiques plasmatiques de base et changements en réponse à la chimiothérapie
Délai: de base, le jour 1 de chaque cycle de traitement ultérieur pour les 6 premiers cycles, suivi de 3 mois jusqu'à progression documentée de la maladie.
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Des études de protéomique plasmatique utilisant SELDI-MS avec la technologie Ciphergen seront collectées en série pour identifier les marqueurs protéiques associés à la réponse de Vorinostat.
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de base, le jour 1 de chaque cycle de traitement ultérieur pour les 6 premiers cycles, suivi de 3 mois jusqu'à progression documentée de la maladie.
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Études d'acétylation des histones tumorales, études de génomique et de protéomique (facultatif)
Délai: au départ et 3 semaines après le début du traitement par Vorinostat
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Les échantillons de tumeurs seront congelés instantanément dans de l'azote liquide pour une extraction ultérieure de l'ARN et des protéines pour les études d'acétylation des histones tumorales, les études d'expression génique et les études protéomiques dans le but d'identifier des biomarqueurs en corrélation avec les effets biologiques et la réponse clinique du Vorinostat.
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au départ et 3 semaines après le début du traitement par Vorinostat
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Soo Chin LEE, MBBS,MRCP, National University Hospital, Singapore
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Kelly WK, O'Connor OA, Krug LM, Chiao JH, Heaney M, Curley T, MacGregore-Cortelli B, Tong W, Secrist JP, Schwartz L, Richardson S, Chu E, Olgac S, Marks PA, Scher H, Richon VM. Phase I study of an oral histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2005 Jun 10;23(17):3923-31. doi: 10.1200/JCO.2005.14.167. Epub 2005 May 16.
- Munster PN, Troso-Sandoval T, Rosen N, Rifkind R, Marks PA, Richon VM. The histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid induces differentiation of human breast cancer cells. Cancer Res. 2001 Dec 1;61(23):8492-7.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 janvier 2007
Achèvement primaire (Anticipé)
1 janvier 2015
Achèvement de l'étude (Anticipé)
1 janvier 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
26 décembre 2006
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
26 décembre 2006
Première publication (Estimation)
27 décembre 2006
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
10 décembre 2013
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
8 décembre 2013
Dernière vérification
1 décembre 2013
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- BR05/24/06
- DSRB Reference Code: B/06/275 (Autre identifiant: NHG Domain Specific Review Board)
- HSA No: CTC0600314 (Autre identifiant: Health Science Authority (Singapore))
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