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Klinische Studie zu SAHA bei Patientinnen mit Brustkrebs

8. Dezember 2013 aktualisiert von: Haematology-Oncology, National University Hospital, Singapore

Klinische Phase-I/II-Studie mit Vorinostat bei Patientinnen mit rezidivierendem und/oder metastasiertem Brustkrebs

Zweck:

  • Bewertung der Sicherheit von Vorinostat.
  • Bewertung der Wirksamkeit von Vorinostat bei der Behandlung von Brustkrebs
  • bewerten, wie der Körper der Studienperson auf Vorinostat reagiert, wie diese Reaktionen mit den Genen der Person zusammenhängen und ob Proteinveränderungen im Blut der Person verwendet werden können, um vorherzusagen, wie der Krebs der Person auf Vorinostat ansprechen wird

Wir gehen davon aus, dass Vorinostat als eine neue Klasse von Antikrebsmitteln bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt wurden, eine Reaktion hervorrufen kann. Darüber hinaus stellen wir die Hypothese auf, dass die Vorinostat-Serumspiegel mit dem klinischen Ansprechen und den Toxizitäten korrelieren können und dass Vorinostat einzigartige Proteinveränderungen im Plasma von Patienten hervorrufen kann, die darauf ansprechen, und dass diese Proteine ​​wiederum als prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung verwendet werden können.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Brustkrebs reagiert empfindlich auf eine Reihe von Chemotherapeutika, aber trotz anfänglicher Empfindlichkeit entsteht typischerweise eine Resistenz, die zu einem Rückfall oder Fortschreiten der Krankheit führt. Die Erforschung neuartiger Wirkstoffklassen zur Behandlung von Brustkrebs ist daher dringend erforderlich. Vorinostat oder SAHA, ein potenter Inhibitor der Histon-Deacetylase (HDAC)-Aktivität, repräsentiert eine neue Klasse von Antikrebsmitteln in frühen Entwicklungsstadien. Vorinostat ist aktiv bei der Induktion von Differenzierung, Zellwachstumsstillstand und/oder Apoptose in einer Vielzahl von transformierten Zellen in Kultur und hat in Zelllinien und Tiermodellen Aktivität gegen Brustkrebs gezeigt. Explorative pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass orales Vorinostat eine hervorragende Bioverfügbarkeit aufweist. Oral verabreichtes Vorinostat wurde mehr als 300 Patienten verabreicht, die an abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien teilgenommen haben. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) beträgt 400 mg q.d. oder 200 mg b.i.d. kontinuierlich oder 300 mg b.i.d. x 3 aufeinanderfolgende Tage pro Woche. Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLT) sind nicht hämatologischer Natur (Anorexie, Dehydratation, Durchfall und Müdigkeit), die sich schnell zurückbilden, sobald die Verabreichung des Arzneimittels unterbrochen wird. Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von Vorinostat bei Brustkrebspatientinnen bewerten, bei denen Anthrazykline und Taxane versagt haben, und wird, wenn sie sich als wirksam erwiesen hat, eine wichtige neue Klasse von Wirkstoffen zum Behandlungsinstrumentarium von Brustkrebs hinzufügen. Die Studie wird in 2 Phasen unterteilt: Phase I zur Bestimmung der MTD in unserer Population, beginnend mit 400 mg q.d. kontinuierlich, mit progressiver Dosisverringerung im Falle von DLT; und Phase 2 zur Bestimmung der Wirksamkeit von Vorinostat bei MTD bei 12-37 auswertbaren Patienten. Korrelative Studien (Pharmakokinetik, Pharmakogenetik, Plasmaproteomik, Tumorhistonacetylierung, Genomik und Proteomik) werden durchgeführt, um Marker zu identifizieren, die das Ansprechen auf die Behandlung und/oder die Toxizität von Vorinostat vorhersagen, um das zukünftige Ziel einer maßgeschneiderten Therapie zu erreichen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

49

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 169610
        • National Cancer Centre
      • Singapore, Singapur, 149547
        • National University Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  • Zytologisch oder histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust, das rezidivierend und/oder metastasierend ist
  • Muss eine messbare Krankheit gemäß den RECIST-Kriterien haben
  • Nicht mehr als 2 vorangegangene Chemotherapien bei rezidivierender und/oder metastasierter Erkrankung, ausgenommen neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie
  • Zuvor erhaltene Anthrazyklin- und Taxan-haltige Chemotherapie zur Behandlung von Brustkrebs im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting
  • Muss in der Lage sein, Kapseln zu schlucken
  • Ausreichende Knochenmarkreserve und Leberfunktion
  • Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen zustimmen, während des gesamten Studienzeitraums eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren, es sei denn, es liegt eine Dokumentation der Unfruchtbarkeit vor.

Wichtige Ausschlusskriterien:

  • Vorbehandlung mit einem HDAC-Hemmer. Patienten, die solche Mittel für andere Indikationen erhalten haben, z. Epilepsie, können nach einer 30-tägigen Auswaschphase in die Studie aufgenommen werden.
  • Bekannte ZNS-Beteiligung durch Tumor
  • Gleichzeitige Einnahme von oralen Retinoiden oder Vitamin A, außer einer einzelnen Multivitamintablette täglich
  • Akute Infektion, die intravenöse Antibiotika oder Antimykotika erfordert, bekannte HIV-Infektion, aktive Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion
  • Unkontrollierte interkurrente Krankheit
  • Anderer Krebs als Brustkrebs mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Krankheit, die seit ≥ 5 Jahren in Remission ist
  • Schwangere oder stillende Frauen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Vorinostat
Eine Phase-I-Portion, die die Sicherheit von 400 mg Vorinostat einmal täglich kontinuierlich in der asiatischen Bevölkerung bestimmt. Im Falle signifikanter dosisbegrenzender Toxizitäten bei dieser Dosis wird ein vorgegebenes Dosisreduktionsschema befolgt. In Phase II werden weitere Patienten mit der festgelegten Dosis rekrutiert, um die Wirksamkeit des Arzneimittels zu bewerten.
Arzneimittel: Vorinostat
MK-0683-Kapseln, 100 mg, 400 mg einmal täglich, kontinuierlich (auf Dosisstufe 0 – Phase-1-Teil der Studie)
Andere Namen:
  • MK-0683

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Klinische Labortests
Zeitfenster: Screening (Besuch 1) und wöchentlich während Zyklus 1
Die Labortests umfassen Folgendes: Vollblutbild, Albumin, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, BUN, Kalzium, Chlorid, Kreatinin, Glukose, LDH, Kalium, Gesamtprotein, AST, ALT, Natrium und Harnsäure
Screening (Besuch 1) und wöchentlich während Zyklus 1
Vitalfunktionen
Zeitfenster: Screening (Besuch 1) und bei nachfolgenden Besuchen
Zu den Vitalfunktionen gehören Puls, Blutdruck, Temperatur und Atemfrequenz. Alle behandlungsbedingten klinisch signifikanten Anomalien der Vitalzeichen sollten als unerwünschtes Ereignis gemeldet und weiterverfolgt werden.
Screening (Besuch 1) und bei nachfolgenden Besuchen
Elektrokardiogramme
Zeitfenster: (Besuch 1) und alle 12 Wochen während der Behandlung.
Die EKG-Ergebnisse werden vom Prüfarzt überprüft, und jede behandlungsbedingte klinisch signifikante EKG-Abnormalität sollte gemeldet und als unerwünschtes Ereignis verfolgt werden.
(Besuch 1) und alle 12 Wochen während der Behandlung.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vorinostat-Konzentration in Serumproben
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1 (Woche 1) und Zyklus 1 Tag 15 (Woche 3)
Vorinostat und seine beiden Metaboliten SAHA-Glucuronid und n-Phenylbernsteinsäure in Humanserumproben werden mit einem Hochdurchsatz-Flüssigkeitschromatographen (HTLC)-Online-Extraktionssystem isoliert. AUC, Konstante der terminalen Eliminationsrate, Gesamtserumclearance (CL), Volumen Verteilung (Vz) und Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe berechnet
Zyklus 1 Tag 1 (Woche 1) und Zyklus 1 Tag 15 (Woche 3)
Grad der Histon-H3-Acetylierung
Zeitfenster: Baseline und 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Vorinostat
10 ml Vollblut werden zu Studienbeginn und 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Vorinostat in heparinisierten Röhrchen gesammelt und zentrifugiert, um periphere mononukleäre Zellen zu erhalten. Histone werden isoliert und acetyliertes Histon H3 durch Western-Blot-Analyse und Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) bewertet.
Baseline und 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Vorinostat
Bekannte funktionelle Einzelnukleotid-Polymorphismen
Zeitfenster: vor Behandlungsbeginn
Bekannte funktionelle Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) von Genen, die für Proteine ​​kodieren, die für die pharmakokinetische Disposition und Pharmakodynamik von Vorinostat relevant sind, werden charakterisiert. Um neuartige funktionelle SNPs zu identifizieren, wird eine umfassendere Genotypisierung unter Verwendung von Hochdurchsatz-Sequenzierungstechniken bei „Ausreißern“ durchgeführt, die extreme pharmakokinetische Parameter aufweisen oder eine außergewöhnliche Toxizität oder Tumorreaktion erfahren.
vor Behandlungsbeginn
Baseline-Plasmaproteinprofile und Veränderungen als Reaktion auf eine Chemotherapie
Zeitfenster: Baseline, an Tag 1 jedes nachfolgenden Behandlungszyklus für die ersten 6 Zyklen, gefolgt von 3 monatlichen bis zum dokumentierten Fortschreiten der Krankheit.
Plasma-Proteomik-Studien unter Verwendung von SELDI-MS mit der Ciphergen-Technologie werden seriell gesammelt, um Proteinmarker zu identifizieren, die mit der Reaktion von Vorinostat assoziiert sind.
Baseline, an Tag 1 jedes nachfolgenden Behandlungszyklus für die ersten 6 Zyklen, gefolgt von 3 monatlichen bis zum dokumentierten Fortschreiten der Krankheit.
Tumor-Histon-Acetylierungsstudien, Genomik- und Proteomikstudien (optional)
Zeitfenster: zu Studienbeginn und 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Vorinostat
Tumorproben werden für die anschließende RNA- und Proteinextraktion für Tumor-Histon-Acetylierungsstudien, Genexpressionsstudien und proteomische Studien in flüssigem Stickstoff schockgefroren, um Biomarker zu identifizieren, die mit den biologischen Wirkungen und dem klinischen Ansprechen von Vorinostat korrelieren.
zu Studienbeginn und 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Vorinostat

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National University Hospital, Singapore

Mitarbeiter

Merck Sharp & Dohme LLC

Ermittler

  • Studienstuhl: Soo Chin LEE, MBBS,MRCP, National University Hospital, Singapore

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2007

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Januar 2015

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Januar 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Dezember 2006

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Dezember 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. Dezember 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

10. Dezember 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Dezember 2013

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • BR05/24/06
  • DSRB Reference Code: B/06/275 (Andere Kennung: NHG Domain Specific Review Board)
  • HSA No: CTC0600314 (Andere Kennung: Health Science Authority (Singapore))

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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