Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Rituksimabi kalvonefropatiassa

keskiviikko 23. helmikuuta 2011 päivittänyt: Mayo Clinic

Rituksimabin käyttö idiopaattisen kalvonefropatian hoidossa

Membranoinen glomerulopatia (MN) on yleinen immuunivälitteinen glomerulusairaus ja johtava nefroottisen oireyhtymän aiheuttaja valkoihoisilla aikuisilla. 1 Yleistymistiheytensä vuoksi se on edelleen primaarisen glomerulonefriitin aiheuttaman loppuvaiheen munuaissairauden toinen tai kolmas syy. 2 Esiintyessään 70–80 %:lla potilaista on nefroottinen oireyhtymä. 1, 3, 4 Proteinuria, joka on suurempi kuin 2,0 grammaa päivässä, löytyy yli 80 %:lla potilaista hoidon aikana ja yli 10 grammaa jopa 30 %:lla. 5 Tauti vaikuttaa kaiken ikäisiin potilaisiin, mutta useimmiten se todetaan keski-iässä, ja esiintyvyys on huippuluokkaa neljännellä ja viidennellä elämän vuosikymmenellä. Miehiä ja naisia, joilla on diagnosoitu tauti, on lähes kaksi yhteen. Idiopaattinen MN vaikuttaa kaikkiin rotuihin. Nykyisiä hoitovaihtoehtoja ovat kortikosteroidit yksinään tai yhdessä alkyloivien aineiden, syklosporiini A:n ja mykofenolaattimofetiilin kanssa. Yleisimmin tunnustettu ja parhaiten validoitu hoito-ohjelma on yhdistelmähoito kortikosteroidien ja alkyloivan aineen kanssa, mutta sen käyttöön liittyy merkittäviä haittavaikutuksia. Tuore meta-analyysi vahvisti, että nykyiset hoidot eivät ole kaukana ihanteellisista 6 Näin ollen ei pitäisi olla yllätys, että MN:n tulos ei ole merkittävästi parantunut viimeisten 30 vuoden aikana ja jopa 40 % potilaista etenee edelleen. vaiheen munuaisten vajaatoiminta. 7 Kuten muissakin glomerulaarisissa sairauksissa, virtsan proteiinimäärä korreloi hyvin pitkän aikavälin ennusteen kanssa. Näin ollen tätä parametria on käytetty aiemmissa tutkimuksissa ja käytetään tässä tutkimuksessa ensisijaisena hoidon tehokkuuden indikaattorina. Ehdotimme pilottitutkimuksen suorittamista sen hypoteesin testaamiseksi, että selektiivinen B-lymfosyyttien väheneminen johtaa patogeenisten vasta-aineiden katoamiseen ja nefroottisen oireyhtymän remission indusoitumiseen potilailla, joilla on idiopaattinen kalvonefropatia. Väkilukumme tulee olemaan 10 aikuista. Tutkimus suoritetaan Mayo Clinic Rochesterin, Jacksonvillen ja Scottsdalen nefrologiaosastojemme välillä. Otamme mukaan potilaita, joiden GFR on 25 ml/min kreatiniinipuhdistuman ja proteinurian > 4g/24h perusteella, kun he saavat ACEI- tai ARB-lääkitystä ja joiden verenpaine on hallinnassa < 130/80 mmHg. Potilaat saavat 1 g rituksimabia päivinä 1 ja 15. Potilaita seurattiin 1 vuoden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Ensisijainen tulos on muutos virtsan proteiinin erittymisessä 6 kuukauden kuluttua. Toissijaisia tuloksia ovat muutokset seerumin albumiinissa, seerumin lipidiprofiilissa, osittaisten remissioiden lukumäärässä, remissiossa kuluneessa ajassa ja uusiutumisten ilmaantumisessa. Teemme myös farmakokineettisen tutkimuksen, jossa arvioidaan proteinurian vaikutusta lääkkeen hyötyosuuteen ja vaikutuksiin.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Membraaninen nefropatia

Interventio / Hoito

Lääke: Rituksimabi

Yksityiskohtainen kuvaus

Sekä kokeellisista että ihmistutkimuksista on saatu vakuuttavaa näyttöä siitä, että MN:ää välittää IgG-vasta-aineiden kerääntyminen GBM:n subepiteliaaliseen osaan. Kiistanalaisempi on näiden vasta-aineiden kerrostumismekanismi(t) kyseisessä paikassa. Ottaen huomioon IgG-vasta-aineiden keskeisen roolin MN:ssä, on järkevää olettaa, että vasta-ainetuotannon suppressio vähentämällä B-soluja ja/tai plasmasoluja voi parantaa tai jopa ratkaista glomerulaarista patologiaa, mikä näkyy proteinurian vähenemisenä. On näyttöä siitä, että tämä strategia on tehokas muiden vasta-ainevälitteisten sairauksien hoidossa, ja MN:n alustavat tutkimukset ovat lupaavia. Eläinkokeista saadut tiedot viittaavat siihen, että B-soluaktivaatiosta johtuva immuunikertymä edistää glomerulusten suodatusesteen vaurioitumista ja proteinuriaa.103 Ihmisillä, kuten edellä on käsitelty, on näyttöä siitä, että B-soluja vastaan suunnattu hoito, esim. syklofosfamidi, on tehokas MN:ssä. Syklofosfamidilla on silmiinpistäviä suoria vaikutuksia B-solujen toimintaan ja se estää immunoglobuliinien erittymistä. Siten voitaisiin tehdä tapaus sellaisen aineen käyttämiselle, joka kykenee tuhoamaan B-soluja ja siten pysäyttämään nefrotoksisten immunoglobuliinien tuotannon. Tämä lähestymistapa voisi pysäyttää patogeeniset tapahtumat niiden alkuvaiheessa ja mahdollisesti johtaa patologisen prosessin ratkaisemiseen. Sellaisen lähestymistavan käytön perusteita voidaan edelleen vahvistaa sillä tosiasialla, että vasta-ainevasteen Th2-reitti aktivoituu ja että B-solujen ja patogeenisten vasta-aineiden esto liittyy tiukasti immunosuppressiivisten lääkkeiden hyödyllisiin vaikutuksiin kokeellisessa MN:ssä.

Tämä on avoin vaiheen I/II pilottitutkimus. Potilaat saavat rituksimabia kokonaisannoksena 1 g päivänä 1 ja päivänä 15 infuusioohjeiden mukaisesti. Potilas kokee täydellisen kliinisen vasteen (alla kuvattujen vastekriteerien mukaisesti) JA Potilas kokee myöhemmin kliinisen relapsin, joka määritellään proteinurian palautumisena tasolle 4 g/24h, ja jonka CD20+-solujen määrä on normalisoitunut, hänelle annetaan toinen rituksimabihoitokuori. Potilaita, jotka uusiutuvat, mutta joiden B-solut jäävät tyhjiksi, ei hoideta.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

Vaihe

Vaihe 2
Vaihe 3

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

Yhdysvallat
- Minnesota
  - Rochester, Minnesota, Yhdysvallat, 55905
    - Mayo Clinic

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Potilaiden on täytettävä seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

Membraaninen nefropatia diagnostisella biopsialla viimeisten 3 vuoden aikana. Tutkijat tarkistavat munuaisbiopsialevyt ja elektronimikroskooppikuvat, ja niiden on vahvistettava MN-diagnoosi.
Ikä  18 vuotta.
Proteinuria mitattuna Uprot/UCr-suhteella > 4,0 pistenäytteestä 24 tunnin virtsankeräyksestä huolimatta ACE-estäjä/ARB-hoidosta. Virtsan proteiini/kreatiniini-suhteen valinta on äskettäin kehitettyjen National Kidney Foundationin kroonisen munuaissairauden (NKF-CKD) ohjeiden mukainen.107 NKF-CKD-suosituksissa suositellaan virtsan proteiini/kreatiniini-suhdetta parhaana menetelmänä virtsan proteiinin erittymisen arvioinnissa sekä aikuisilla että lapsilla.
Potilaita on hoidettava ACEI:llä ja/tai ARB:llä vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimukseen tuloa riittävän hallinnassa (BP < 140/80 mm Hg > 75 %:ssa lukemista).
Naisten tulee olla postmenopausaalisia, kirurgisesti steriilejä tai käyttää lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää.
Potilaat, joilla on tromboembolisia komplikaatioita ja/tai NS:n kliinisiä oireita, joita ei saada hallintaan tavanomaisella lääkehoidolla, siirtyvät protokollan immunosuppressiiviseen osaan (Rituxan-hoito) ilman 3 kuukauden ACE/ARB-hoitoa (korkean riskin potilaat).
Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja noudattaa tutkimusprotokollan vaatimuksia
Riittävä munuaisten toiminta, kuten arvioitu GFR ≥ 25 ml/min per 1,73 m2 ja/tai seerumin kreatiniini < 4,0 mg/dl ACE:n estäjä/ARB-hoidon yhteydessä. GFR arvioidaan käyttämällä neljän muuttujan MDRD-yhtälöä, joka on julkaistu NKF-CKD-ohjeissa. Samat NKF-CKD-ohjeet suosivat myös arvioitujen GFR-arvojen (GFRest) käyttöä seerumin kreatiniinitasojen tai kreatiniinipuhdistumamittausten sijaan suositellun noninvasiivisena menetelmänä glomerulussuodatusnopeuksien määrittämisessä.107 Olemme päättäneet käyttää tätä lähestymistapaa paljon kalliimpien ja invasiivisempien tekniikoiden sijaan, joissa käytetään eksogeenisten aineiden (kuten inuliinin tai iotalamaatin) puhdistumamittauksia, koska todennäköisyys havaita merkittäviä muutoksia GFR:ssä tässä lyhytaikaisessa tutkimuksessa on vähäinen - ei väliä. mikä menetelmä valitaan. Kreatiniinin < 4,0 mg/dl ja/tai seerumin kreatiniinin sisällyttäminen kattamaan mahdollisen epätäydellisen 24 tunnin keräämisen kreatiniinipuhdistuman lähtötilanteessa.)
Riittävä maksan toiminta, kuten bilirubiini-, ASAT- ja alkalisen fosfataasin tasot osoittavat (jopa < 2,5 kertaa normaalin yläraja).
Negatiivinen seerumin raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille)
Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja kahdentoista kuukauden (1 vuoden) ajan hoidon päättymisen jälkeen tai 21 kuukauden ajan uusintahoitoa saavien osalta.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
Jako: Ei satunnaistettu
Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
1. Muutos lähtötilanteesta proteinuriassa kuuden ja kahdentoista kuukauden kohdalla hoidon jälkeen
Myrkyllisyys/Turvallisuus
PK/biologinen hyötyosuus

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Osittainen remissio 6 kuukauden iässä
Täydellinen ja osittainen remissio 6 kuukauden iässä
Aika CR:ään ja aika CR:ään tai PR:ään
GFR:n ja UP:n laskunopeudet

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Mayo Clinic

Yhteistyökumppanit

Genentech, Inc.

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Sunnuntai 1. elokuuta 2004

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Sunnuntai 1. huhtikuuta 2007

Opintojen valmistuminen (Todellinen)