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Rituximab bei membranöser Nephropathie

23. Februar 2011 aktualisiert von: Mayo Clinic

Die Verwendung von Rituximab bei der Behandlung von idiopathischer membranöser Nephropathie

Die membranöse Glomerulopathie (MN) ist eine häufige immunvermittelte glomeruläre Erkrankung und die Hauptursache des nephrotischen Syndroms bei kaukasischen Erwachsenen. 1 Aufgrund ihrer Häufigkeit bleibt sie die zweite oder dritte Ursache einer Nierenerkrankung im Endstadium, die durch eine primäre Glomerulonephritis verursacht wird. 2 Bei der Vorstellung haben 70 % bis 80 % der Patienten das nephrotische Syndrom. 1, 3, 4 Proteinurie von mehr als 2,0 Gramm pro Tag wird bei > 80 % der Patienten bei der Vorstellung gefunden, wobei mehr als 10 Gramm bei bis zu 30 % gefunden werden. 5 Die Krankheit betrifft Patienten jeden Alters, wird jedoch am häufigsten im mittleren Lebensalter diagnostiziert, wobei die höchste Inzidenz im vierten und fünften Lebensjahrzehnt auftritt. Es gibt eine fast zwei zu eins vorherrschende Anzahl von Männern gegenüber Frauen, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde. Idiopathische MN betrifft alle Rassen. Aktuelle therapeutische Optionen umfassen Kortikosteroide allein oder in Kombination mit alkylierenden Wirkstoffen, Cyclosporin A und Mycophenolatmofetil. Das am weitesten verbreitete und am besten validierte Regime ist die Kombinationstherapie mit Kortikosteroiden und einem Alkylierungsmittel, aber ihre Anwendung ist mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse bestätigte, dass die heutigen Behandlungen alles andere als ideal sind. Stadium Nierenversagen. 7 Wie bei anderen glomerulären Erkrankungen korreliert die Proteinmenge im Urin gut mit der Langzeitprognose. Daher wurde dieser Parameter in früheren Studien verwendet und wird in dieser Studie als primärer Indikator für die Wirksamkeit der Therapie verwendet. Wir schlugen vor, eine Pilotstudie durchzuführen, um die Hypothese zu testen, dass eine selektive B-Lymphozyten-Depletion zum Verschwinden pathogener Antikörper und zur Induktion einer Remission des nephrotischen Syndroms bei Patienten mit idiopathischer membranöser Nephropathie führt. Unsere Bevölkerung wird 10 Erwachsene sein. Die Studie wird zwischen unseren nephrologischen Abteilungen in der Mayo Clinic Rochester, Jacksonville, und Scottsdale durchgeführt. Wir werden Patienten mit einer GFR von 25 ml/min, geschätzt anhand der Kreatinin-Clearance und Proteinurie > 4 g/24 h, aufnehmen, während sie einen ACEI oder ARB erhalten und einen kontrollierten Blutdruck von < 130/80 mmHg haben. Die Patienten erhalten Rituximab 1 g an Tag 1 und 15. Die Patienten wurden nach Abschluss der Behandlung 1 Jahr lang nachbeobachtet. Das primäre Ergebnis wird die Veränderung der Proteinausscheidung im Urin nach 6 Monaten sein. Sekundäre Ergebnisse sind Veränderungen des Serumalbumins, des Profils der Serumlipide, der Anzahl partieller Remissionen, der Zeit bis zur Remission und der Inzidenz von Rückfällen. Wir werden auch eine pharmakokinetische Studie durchführen, um die Wirkung von Proteinurie auf die Bioverfügbarkeit und die Wirkungen des Medikaments zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es gibt überzeugende Beweise sowohl aus experimentellen als auch aus Humanstudien, dass MN durch die Ablagerung von IgG-Antikörpern im subepithelialen Teil des GBM vermittelt wird. Umstrittener ist der Mechanismus bzw. die Mechanismen der Ablagerung dieser Antikörper an dieser Stelle. Angesichts der Schlüsselrolle von IgG-Antikörpern bei MN ist es vernünftig zu postulieren, dass die Unterdrückung der Antikörperproduktion durch Depletion von B-Zellen und/oder Plasmazellen die glomeruläre Pathologie verbessern oder sogar beseitigen kann, was sich in einer Verringerung der Proteinurie widerspiegelt. Es gibt Hinweise darauf, dass diese Strategie bei der Behandlung anderer Antikörper-vermittelter Krankheiten wirksam ist, und vorläufige Studien bei MN sind vielversprechend. Daten aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass die aus der B-Zell-Aktivierung resultierende Immunablagerung die Schädigung der glomerulären Filterbarriere und Proteinurie fördert.103 Beim Menschen gibt es, wie oben diskutiert, Hinweise darauf, dass eine gegen B-Zellen gerichtete Therapie, z. Cyclophosphamid, ist bei MN wirksam. Cyclophosphamid hat bemerkenswerte direkte Wirkungen auf die B-Zellfunktion und unterdrückt die Sekretion von Immunglobulinen.104 Daher könnte ein Fall für die Verwendung eines Mittels angeführt werden, das in der Lage ist, B-Zellen zu depletieren und daher die Produktion von nephrotoxischen Immunglobulinen zu stoppen. Dieser Ansatz könnte die pathogenen Ereignisse in ihren Anfangsstadien stoppen und möglicherweise zu einer Auflösung des pathologischen Prozesses führen. Die Begründung für die Verwendung eines solchen Ansatzes kann durch die Tatsache weiter untermauert werden, dass der Th2-Weg für die Antikörperantwort aktiviert wird und dass die Hemmung von B-Zellen und pathogenen Antikörpern eng mit den vorteilhaften Wirkungen von immunsuppressiven Arzneimitteln bei experimenteller MN verbunden ist.

Dies ist eine Open-Label-Pilotstudie der Phase I/II. Die Patienten erhalten Rituximab in einer Gesamtdosis von 1 g an Tag 1 und Tag 15 gemäß den Infusionsrichtlinien. Der Patient erfährt ein vollständiges klinisches Ansprechen (gemäß den unten beschriebenen Ansprechkriterien) UND Der Patient erleidet anschließend einen klinischen Rückfall, definiert als Rückkehr der Proteinurie auf 4 g/24 h, und bei dem sich die CD20+-Zellzahl normalisiert hat, erhält er eine zweite Behandlung mit Rituximab. Patienten, die einen Rückfall erleiden, aber weiterhin B-Zell-depletiert sind, werden nicht erneut behandelt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

15

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Patienten müssen die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

  • Membranöse Nephropathie mit diagnostischer Biopsie, die innerhalb der letzten 3 Jahre durchgeführt wurde. Nierenbiopsie-Objektträger und elektronenmikroskopische Aufnahmen werden von Studienärzten überprüft und müssen eine MN-Diagnose bestätigen.
  • Alter  18 Jahre.
  • Proteinurie, gemessen über Uprot/UCr-Quotient > 4,0 in einer Stichprobe einer 24-Stunden-Urinsammlung, trotz ACE-Hemmer-/ARB-Behandlung. Die Wahl des Protein/Kreatinin-Verhältnisses im Urin entspricht den kürzlich entwickelten Richtlinien der National Kidney Foundation für chronische Nierenerkrankungen (NKF-CKD).107 Die NKF-CKD-Richtlinien befürworten das Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin als bevorzugte Methode zur Beurteilung der Proteinausscheidung im Urin sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern.
  • Die Patienten müssen mindestens 3 Monate vor der Aufnahme mit einem ACEI und/oder ARB mit angemessen kontrolliertem Blutdruck behandelt werden (BD < 140/80 mm Hg bei > 75 % der Messwerte).
  • Frauen müssen postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode anwenden.
  • Patienten mit thromboembolischen Komplikationen und/oder klinischen Anzeichen von NS, die nicht mit konventioneller medizinischer Behandlung kontrolliert werden können, werden ohne die 3-monatige ACE/ARB-Behandlung (Hochrisikopatienten) in den immunsuppressiven Teil des Protokolls (Rituxan-Behandlung) aufgenommen.
  • Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten
  • Angemessene Nierenfunktion, angezeigt durch geschätzte GFR ≥ 25 ml/min pro 1,73 m2 und/oder Serumkreatinin < 4,0 mg/dl in Gegenwart einer ACE-Hemmer-/ARB-Therapie. Die GFR wird anhand der MDRD-Gleichung mit 4 Variablen geschätzt, wie sie in den NKF-CKD-Richtlinien veröffentlicht ist. Dieselben NKF-CKD-Richtlinien fördern auch die Verwendung von geschätzten GFR (GFRest)-Werten anstelle von Serumkreatininspiegeln oder Kreatinin-Clearance-Messungen als bevorzugte nicht-invasive Methode zur Bestimmung der glomerulären Filtrationsraten.107 Wir haben uns für diesen Ansatz entschieden und nicht für die viel teureren und invasiveren Techniken, die Clearance-Messungen von exogenen Substanzen (wie Inulin oder Iothalamat) verwenden, da die Wahrscheinlichkeit, signifikante Veränderungen der GFR in dieser Kurzzeitstudie zu entdecken, gering ist – egal welche Methode gewählt wird. Die Aufnahme von und/oder Serum-Kreatinin < 4,0 mg/dl soll die Möglichkeit einer unvollständigen 24-Stunden-Sammlung zum Zeitpunkt der Kreatinin-Clearance-Grundlinie abdecken.)
  • Ausreichende Leberfunktion, angezeigt durch Bilirubin-, AST- und alkalische Phosphatasespiegel (bis zum < 2,5-fachen der oberen Normalgrenze).
  • Negativer Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter)
  • Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für zwölf Monate (1 Jahr) nach Abschluss der Behandlung oder für einen Zeitraum von 21 Monaten für diejenigen, die sich einer erneuten Behandlung unterziehen, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
1. Änderung der Proteinurie gegenüber dem Ausgangswert sechs und zwölf Monate nach der Behandlung
Toxizität/Sicherheit
PK/Bioverfügbarkeit

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Partielle Remission nach 6 Monaten
Vollständige und teilweise Remission nach 6 Monaten
Zeit bis CR und Zeit bis CR oder PR
Abnahmeraten in GFR und UP

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Mayo Clinic

Mitarbeiter

Genentech, Inc.

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2004

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2007

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2007

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

19. Januar 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. Januar 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

22. Januar 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

25. Februar 2011

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. Februar 2011

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2011

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB 627-04

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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