Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Rytuksymab w nefropatii błoniastej

23 lutego 2011 zaktualizowane przez: Mayo Clinic

Zastosowanie rytuksymabu w leczeniu idiopatycznej nefropatii błoniastej

Membranous glomerulopathy (MN) jest częstą chorobą kłębuszków nerkowych o podłożu immunologicznym i główną przyczyną zespołu nerczycowego u dorosłych rasy kaukaskiej. 1 Ze względu na częstość występowania pozostaje drugą lub trzecią przyczyną schyłkowej niewydolności nerek spowodowanej pierwotnym kłębuszkowym zapaleniem nerek. 2 Podczas prezentacji 70% do 80% pacjentów ma zespół nerczycowy. 1, 3, 4 Białkomocz większy niż 2,0 gramy na dobę stwierdza się u > 80% pacjentów w chwili zgłoszenia się, przy czym białkomocz większy niż 10 gramów stwierdza się aż u 30%. 5 Choroba dotyka pacjentów w każdym wieku, ale najczęściej diagnozowana jest w wieku średnim ze szczytem zachorowań w czwartej i piątej dekadzie życia. Przewaga mężczyzn nad kobietami, u których zdiagnozowano tę chorobę, jest bliska dwa do jednego. Idiopatyczny MN dotyczy wszystkich ras. Obecne opcje terapeutyczne obejmują kortykosteroidy same lub w połączeniu ze środkami alkilującymi, cyklosporyną A i mykofenolanem mofetylu. Najbardziej znanym i najlepiej sprawdzonym schematem jest terapia skojarzona z kortykosteroidami i środkiem alkilującym, ale jej stosowanie wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi. Niedawna metaanaliza potwierdziła, że obecne metody leczenia są dalekie od ideału. stadium niewydolności nerek. 7 Podobnie jak w innych chorobach kłębuszków nerkowych, ilość białka w moczu dobrze koreluje z długoterminowym rokowaniem. Tym samym parametr ten był stosowany we wcześniejszych badaniach i będzie stosowany w niniejszym badaniu jako podstawowy wskaźnik skuteczności terapii. Zaproponowaliśmy przeprowadzenie badania pilotażowego w celu sprawdzenia hipotezy, że selektywna deplecja limfocytów B spowoduje zanik patogennych przeciwciał i indukcję remisji zespołu nerczycowego u pacjentów z idiopatyczną nefropatią błoniastą. Nasza populacja będzie liczyła 10 osób dorosłych. Badanie zostanie przeprowadzone między naszymi Oddziałami Nefrologii w Mayo Clinic Rochester, Jacksonville i Scottsdale. Do badania włączymy pacjentów z GFR 25 ml/min oszacowanym na podstawie klirensu kreatyniny i białkomoczu > 4 g/24 h, otrzymujących ACEI lub ARB i z kontrolowanym BP < 130/80 mmHg. Pacjenci otrzymają rytuksymab w dawce 1 g w 1. i 15. dniu. Pacjentów obserwowano przez 1 rok po zakończeniu leczenia. Głównym rezultatem będzie zmiana wydalania białka z moczem po 6 miesiącach. Drugorzędowymi wynikami będą zmiany stężenia albumin w surowicy, profilu lipidowego w surowicy, liczby częściowych remisji, czasu do remisji i częstości nawrotów. Przeprowadzimy również badanie farmakokinetyczne w celu oceny wpływu białkomoczu na biodostępność i działanie leku.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Nefropatia błoniasta

Interwencja / Leczenie

Lek: Rytuksymab

Szczegółowy opis

Istnieją przekonujące dowody zarówno z badań eksperymentalnych, jak iz badań na ludziach, że w MN pośredniczy odkładanie się przeciwciał IgG w podnabłonkowej części GBM. Bardziej dyskusyjny jest mechanizm (mechanizmy) odkładania się tych przeciwciał w tym miejscu. Biorąc pod uwagę kluczową rolę przeciwciał IgG w MN, zasadne jest postulowanie, że hamowanie produkcji przeciwciał przez wyczerpanie limfocytów B i/lub komórek plazmatycznych może poprawić lub nawet rozwiązać patologię kłębuszków nerkowych, czego wyrazem jest zmniejszenie białkomoczu. Istnieją dowody na to, że ta strategia jest skuteczna w leczeniu innych chorób, w których pośredniczą przeciwciała, a wstępne badania nad MN są obiecujące. Dane z badań na zwierzętach sugerują, że złogi immunologiczne wynikające z aktywacji limfocytów B sprzyjają uszkodzeniu kłębuszkowej bariery filtracyjnej i białkomoczu.103 U ludzi, jak omówiono powyżej, istnieją dowody na to, że terapia skierowana przeciwko limfocytom B, m.in. cyklofosfamid, jest skuteczny w MN. Cyklofosfamid wywiera uderzający bezpośredni wpływ na czynność limfocytów B i hamuje wydzielanie immunoglobulin.104 W związku z tym można by uzasadnić zastosowanie środka zdolnego do wyczerpania komórek B, a tym samym do zatrzymania produkcji nefrotoksycznych immunoglobulin. Takie podejście może zatrzymać patogenne zdarzenia na ich początkowych etapach i potencjalnie doprowadzić do ustąpienia procesu patologicznego. Uzasadnienie zastosowania takiego podejścia można dodatkowo uzasadnić faktem, że szlak Th2 dla odpowiedzi przeciwciał jest aktywowany, a hamowanie limfocytów B i patogennych przeciwciał jest ściśle związane z korzystnym działaniem leków immunosupresyjnych w doświadczalnym MN.

Jest to otwarte badanie pilotażowe fazy I/II. Pacjenci otrzymają rytuksymab w całkowitej dawce 1 g w 1. i 15. dniu, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi infuzji. U pacjenta wystąpi pełna odpowiedź kliniczna (zgodnie z kryteriami odpowiedzi przedstawionymi poniżej), ORAZ u pacjenta następnie wystąpi nawrót kliniczny, definiowany jako powrót białkomoczu do 4 g/24h, a u którego liczba komórek CD20+ się unormuje, otrzyma drugi kurs rytuksymabu. Pacjenci, u których doszło do nawrotu, ale u których nadal występuje niedobór limfocytów B, nie będą ponownie leczeni.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

Faza

Faza 2
Faza 3

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

Stany Zjednoczone
- Minnesota
  - Rochester, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55905
    - Mayo Clinic

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia:

Nefropatia błoniasta z biopsją diagnostyczną wykonaną w ciągu ostatnich 3 lat. Szkiełka z biopsji nerek i fotomikrografie elektronowe zostaną przejrzane przez badaczy i muszą potwierdzić rozpoznanie MN.
Wiek  18 lat.
Białkomocz mierzony jako stosunek Uprot/UCr > 4,0 w próbce punktowej 24-godzinnego zbiórki moczu, pomimo leczenia inhibitorem ACE/ARB. Wybór stosunku białka do kreatyniny w moczu jest zgodny z niedawno opracowanymi wytycznymi National Kidney Foundation dotyczącym przewlekłej choroby nerek (NKF-CKD).107 Wytyczne NKF-CKD zalecają stosunek białka do kreatyniny w moczu jako preferowaną metodę oceny wydalania białka z moczem zarówno u dorosłych, jak iu dzieci.
Pacjenci muszą być leczeni ACEI i/lub ARB przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania z odpowiednio kontrolowanym ciśnieniem krwi (ciśnienie tętnicze <140/80 mm Hg w >75% odczytów).
Kobiety muszą być po menopauzie, być sterylne chirurgicznie lub stosować medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji.
Pacjenci z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi i/lub objawami klinicznymi ZN, których nie udaje się opanować konwencjonalnym leczeniem medycznym, zostaną objęci immunosupresyjną częścią protokołu (leczenie Rituxanem) bez 3-miesięcznego leczenia ACE/ARB (pacjenci wysokiego ryzyka).
Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania wymagań protokołu badania
Odpowiednia czynność nerek, na co wskazuje oszacowany GFR ≥ 25 ml/min na 1,73 m2 i/lub kreatynina w surowicy <4,0 mg/dl w obecności inhibitora ACE/ARB. GFR zostanie oszacowany przy użyciu 4 zmiennych równania MDRD opublikowanego w wytycznych NKF-CKD. Te same wytyczne NKF-CKD promują również stosowanie szacunkowych wartości GFR (GFRest), a nie pomiarów stężenia kreatyniny w surowicy lub klirensu kreatyniny, jako preferowanej nieinwazyjnej metody określania wskaźników przesączania kłębuszkowego.107 Zdecydowaliśmy się na zastosowanie tego podejścia zamiast znacznie droższych i bardziej inwazyjnych technik, które wykorzystują pomiary klirensu substancji egzogennych (takich jak inulina lub jotalamat), ponieważ prawdopodobieństwo wykrycia istotnych zmian GFR w tym krótkoterminowym badaniu jest niewielkie – bez względu na to, jaka metoda jest wybrana. Włączenie i/lub kreatyniny w surowicy <4,0 mg/dl ma na celu uwzględnienie możliwości niepełnego 24-godzinnego zbierania w czasie wyjściowym klirensu kreatyniny.)
Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują poziomy bilirubiny, AST i fosfatazy alkalicznej (do < 2,5-krotności górnej granicy normy).
Ujemny test ciążowy z surowicy (dla kobiet w wieku rozrodczym)
Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody kontroli urodzeń podczas leczenia i przez dwanaście miesięcy (1 rok) po zakończeniu leczenia lub przez okres 21 miesięcy w przypadku osób poddawanych ponownemu leczeniu.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

Główny cel: Leczenie
Przydział: Nielosowe
Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
1. Zmiana białkomoczu w stosunku do wartości wyjściowych po sześciu i dwunastu miesiącach po leczeniu
Toksyczność/Bezpieczeństwo
PK/biodostępność

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Częściowa remisja po 6 miesiącach
Całkowita i częściowa remisja po 6 miesiącach
Czas do CR i czas do CR lub PR
Tempo spadku GFR i UP

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Mayo Clinic

Współpracownicy

Genentech, Inc.

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 sierpnia 2004

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 kwietnia 2007

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)