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Rituximab dans la néphropathie membraneuse

23 février 2011 mis à jour par: Mayo Clinic

L'utilisation du rituximab dans le traitement de la néphropathie membraneuse idiopathique

La glomérulopathie membraneuse (MN) est une maladie glomérulaire à médiation immunitaire courante et la principale cause de syndrome néphrotique chez les adultes de race blanche. 1 En raison de sa fréquence, elle demeure la deuxième ou la troisième cause d'insuffisance rénale terminale causée par une glomérulonéphrite primitive. 2 Au moment de la présentation, 70 % à 80 % des patients ont le syndrome néphrotique. 1, 3, 4 Une protéinurie supérieure à 2,0 grammes par jour est observée chez > 80 % des patients lors de la présentation, avec une protéinurie supérieure à 10 grammes chez 30 % des patients. 5 La maladie touche des patients de tous âges, mais elle est le plus souvent diagnostiquée à l'âge moyen avec un pic d'incidence au cours des quatrième et cinquième décennies de la vie. Il y a près d'une prédominance de deux pour un des hommes par rapport aux femmes diagnostiquées avec la maladie. La MN idiopathique affecte toutes les races. Les options thérapeutiques actuelles comprennent les corticostéroïdes seuls ou en association avec des agents alkylants, la cyclosporine A et le mycophénolate mofétil. Le schéma thérapeutique le plus largement reconnu et le mieux validé est la thérapie combinée avec des corticostéroïdes et un agent alkylant, mais son utilisation est associée à des effets indésirables importants. Une méta-analyse récente a confirmé que les traitements actuels sont loin d'être idéaux 6 Ainsi, il ne faut pas s'étonner que le résultat de la MN ne se soit pas considérablement amélioré au cours des 30 dernières années et que jusqu'à 40 % des patients progressent encore vers la fin stade d'insuffisance rénale. 7 Comme dans d'autres maladies glomérulaires, la quantité de protéines dans l'urine est bien corrélée avec le pronostic à long terme. Ainsi, ce paramètre a été utilisé dans des études antérieures, et sera utilisé dans cette étude, comme principal indicateur de l'efficacité de la thérapie. Nous avons proposé de faire une étude pilote pour tester l'hypothèse selon laquelle la déplétion sélective des lymphocytes B entraînera la disparition des anticorps pathogènes et l'induction de la rémission du syndrome néphrotique chez les patients atteints de néphropathie membraneuse idiopathique. Notre population sera de 10 adultes. L'étude sera menée entre nos divisions de néphrologie de la Mayo Clinic Rochester, Jacksonville et Scottsdale. Nous recruterons des patients avec un DFG de 25 ml/min estimé par la clairance de la créatinine et une protéinurie > 4 g/24 h, tout en recevant un IECA ou un ARA et avec une TA contrôlée de < 130/80 mmHg. Les patients recevront Rituximab 1g les Jours 1 et 15. Les patients ont été suivis pendant 1 an après la fin du traitement. Le critère de jugement principal sera la modification de l'excrétion urinaire de protéines à 6 mois. Les critères de jugement secondaires seront les modifications de l'albumine sérique, le profil des lipides sériques, le nombre de rémissions partielles, le délai de rémission et l'incidence des rechutes. Nous réaliserons également une étude pharmacocinétique pour évaluer l'effet de la protéinurie sur la biodisponibilité et les effets du médicament.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Néphropathie membraneuse

Intervention / Traitement

Médicament: Rituximab

Description détaillée

Il existe des preuves convaincantes provenant d'études expérimentales et humaines que la MN est médiée par le dépôt d'anticorps IgG dans l'aspect sous-épithélial du GBM. Plus discutable est le(s) mécanisme(s) de dépôt de ces anticorps à cet endroit. Compte tenu du rôle clé des anticorps IgG dans la MN, il est raisonnable de postuler que la suppression de la production d'anticorps par la déplétion des lymphocytes B et/ou des plasmocytes peut améliorer ou même résoudre la pathologie glomérulaire, comme en témoigne une réduction de la protéinurie. Il existe des preuves que cette stratégie est efficace dans le traitement d'autres maladies médiées par les anticorps et des études préliminaires sur la MN sont prometteuses. Les données d'études animales suggèrent que les dépôts immunitaires résultant de l'activation des lymphocytes B favorisent les lésions de la barrière filtrante glomérulaire et la protéinurie.103 Chez l'homme, comme discuté ci-dessus, il existe des preuves que la thérapie dirigée contre les cellules B, par ex. cyclophosphamide, est efficace dans MN. Le cyclophosphamide a des effets directs frappants sur la fonction des cellules B et supprime la sécrétion d'immunoglobulines.104 Ainsi, il pourrait être justifié d'utiliser un agent capable de dépléter les lymphocytes B, et donc de stopper la production d'immunoglobulines néphrotoxiques. Cette approche pourrait arrêter les événements pathogènes à leurs stades initiaux et entraîner potentiellement la résolution du processus pathologique. La justification de l'utilisation d'une telle approche peut être davantage justifiée par le fait que la voie Th2 pour la réponse des anticorps est activée et que l'inhibition des cellules B et des anticorps pathogènes est strictement associée aux effets bénéfiques des médicaments immunosuppresseurs dans la MN expérimentale.

Il s'agit d'une étude pilote de phase I/II en ouvert. Les patients recevront du rituximab à une dose totale de 1 g le jour 1 et le jour 15 conformément aux directives de perfusion. Le patient présente une réponse clinique complète (selon les critères de réponse décrits ci-dessous), ET le patient connaît par la suite une rechute clinique, définie comme le retour de la protéinurie à 4 g/24 h, et chez qui le nombre de cellules CD20+ s'est normalisé, recevra un deuxième cycle de rituximab. Les patients qui rechutent mais qui restent épuisés en lymphocytes B ne seront pas retraités.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

Phase 2
Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Minnesota
  - Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
    - Mayo Clinic

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Les patients doivent répondre aux critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'étude :

Néphropathie membraneuse avec biopsie diagnostique réalisée au cours des 3 dernières années. Les lames de biopsie rénale et les photomicrographies électroniques seront examinées par les enquêteurs de l'étude et doivent confirmer un diagnostic de MN.
Âge  18 ans.
Protéinurie mesurée via le rapport Uprot/UCr > 4,0 sur un échantillon ponctuel d'une collecte d'urine de 24 heures, malgré un traitement par inhibiteur de l'ECA/ARA. Le choix des rapports protéines urinaires/créatinine est conforme aux directives récemment élaborées par la National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease (NKF-CKD).107 Les directives NKF-CKD préconisent les rapports protéines/créatinine urinaires comme méthode privilégiée pour l'évaluation de l'excrétion urinaire des protéines chez les adultes et les enfants.
Les patients doivent être traités avec un ACEI et/ou un ARA pendant au moins 3 mois avant l'inscription avec une tension artérielle correctement contrôlée (TA < 140/80 mm Hg dans > 75 % des lectures).
Les femmes doivent être ménopausées, chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception médicalement approuvée.
Les patients présentant des complications thromboemboliques et/ou des signes cliniques de SN non contrôlés par un traitement médical conventionnel entreront dans la partie immunosuppressive du protocole (traitement Rituxan) sans les 3 mois de traitement ACE/ARB (patients à haut risque).
Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit et à se conformer aux exigences du protocole d'étude
Fonction rénale adéquate, comme indiqué par un DFG estimé ≥ 25 ml/min par 1,73 m2 et/ou une créatinine sérique < 4,0 mg/dL en présence d'un traitement par inhibiteur de l'ECA/ARA. Le DFG sera estimé à l'aide de l'équation MDRD à 4 variables telle que publiée dans les directives NKF-CKD. Les mêmes directives NKF-CKD encouragent également l'utilisation des valeurs estimées de GFR (GFRest) plutôt que des niveaux de créatinine sérique ou des mesures de la clairance de la créatinine comme méthode non invasive préférée pour déterminer les taux de filtration glomérulaire.107 Nous avons choisi d'utiliser cette approche plutôt que les techniques beaucoup plus coûteuses et plus invasives qui utilisent des mesures de clairance de substances exogènes (telles que l'inuline ou l'iothalamate) car la probabilité de détecter des changements significatifs du DFG dans cette étude à court terme est faible - peu importe quelle méthode est choisie. L'inclusion de et/ou de créatinine sérique < 4,0 mg/dL doit couvrir la possibilité d'une collecte incomplète sur 24 heures au moment de la clairance de la créatinine de base.)
Fonction hépatique adéquate, comme indiqué par les taux de bilirubine, d'AST et de phosphatase alcaline (jusqu'à < 2,5 fois la limite supérieure de la normale).
Test de grossesse sérique négatif (pour les femmes en âge de procréer)
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant le traitement et pendant douze mois (1 an) après la fin du traitement ou une période de 21 mois pour ceux qui subissent un retraitement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Répartition: Non randomisé
Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
1. Changement par rapport au départ de la protéinurie à six et douze mois après le traitement
Toxicité/Sécurité
PK/biodisponibilité

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Rémission partielle à 6 mois
Rémission complète et partielle à 6 mois
Temps de CR et temps de CR ou PR
Taux de déclin du DFG et de l'UP

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Mayo Clinic

Collaborateurs

Genentech, Inc.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2004

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2007

Achèvement de l'étude (Réel)