Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Rituximab bij membraannefropathie

23 februari 2011 bijgewerkt door: Mayo Clinic

Het gebruik van Rituximab bij de behandeling van idiopathische membraneuze nefropathie

Membraneuze glomerulopathie (MN) is een veel voorkomende immuungemedieerde glomerulaire ziekte en de belangrijkste oorzaak van nefrotisch syndroom bij blanke volwassenen. 1 Vanwege de frequentie blijft het de tweede of derde oorzaak van terminale nierziekte veroorzaakt door een primaire glomerulonefritis. 2 Bij presentatie heeft 70% tot 80% van de patiënten het nefrotisch syndroom. 1, 3, 4 Proteïnurie van meer dan 2,0 gram per dag wordt gevonden bij > 80% van de patiënten bij presentatie, met meer dan 10 gram gevonden bij maar liefst 30%. 5 De ziekte treft patiënten van alle leeftijden, maar wordt meestal gediagnosticeerd op middelbare leeftijd met de piekincidentie tijdens het vierde en vijfde levensdecennium. Er is bijna een twee-op-een overwicht van mannen op vrouwen bij wie de ziekte is vastgesteld. Idiopathische MN treft alle rassen. Huidige therapeutische opties omvatten corticosteroïden alleen of in combinatie met alkylerende middelen, ciclosporine A en mycofenolaatmofetil. Het meest algemeen erkende en best gevalideerde regime is combinatietherapie met corticosteroïden en een alkylerend middel, maar het gebruik ervan gaat gepaard met aanzienlijke bijwerkingen. Recente meta-analyse heeft bevestigd dat de huidige behandelingen verre van ideaal zijn 6 Het zou dus geen verrassing moeten zijn dat de uitkomst van MN de afgelopen 30 jaar niet substantieel is verbeterd en dat tot 40% van de patiënten nog steeds het eindstadium bereikt. stadium nierfalen. 7 Net als bij andere glomerulaire aandoeningen correleert de hoeveelheid eiwit in de urine goed met de langetermijnprognose. Deze parameter is dus in eerdere onderzoeken gebruikt en zal in dit onderzoek worden gebruikt als de primaire indicator voor de effectiviteit van therapie. We stelden voor om een ​​pilootstudie uit te voeren om de hypothese te testen dat selectieve B-lymfocytdepletie zal resulteren in het verdwijnen van pathogene antilichamen en inductie van remissie van het nefrotisch syndroom bij patiënten met idiopathische vliezige nefropathie. Onze populatie zal 10 volwassenen zijn. De studie zal worden uitgevoerd tussen onze nefrologiedivisies in Mayo Clinic Rochester, Jacksonville en Scottsdale. We zullen patiënten inschrijven met een GFR van 25 ml/min zoals geschat door creatinineklaring en proteïnurie > 4 g/24 uur, terwijl ze een ACEI of ARB krijgen en met een bloeddruk die onder controle is van < 130/80 mmHg. Patiënten krijgen rituximab 1g op dag 1 en dag 15. Patiënten volgden gedurende 1 jaar na voltooiing van de behandeling. De primaire uitkomstmaat is een verandering in de eiwituitscheiding in de urine na 6 maanden. Secundaire uitkomsten zijn veranderingen in serumalbumine, serumlipidenprofiel, het aantal gedeeltelijke remissies, tijd tot remissie en incidentie van recidieven. We zullen ook een farmacokinetische studie uitvoeren om het effect van proteïnurie op de biologische beschikbaarheid en effecten van het geneesmiddel te evalueren.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Er is overtuigend bewijs uit zowel experimentele als menselijke studies dat MN wordt gemedieerd door de afzetting van IgG-antilichamen in het subepitheliale aspect van de GBM. Meer discutabel is het mechanisme (de mechanismen) van afzetting van deze antilichamen op die locatie. Gezien de sleutelrol van IgG-antilichamen bij MN, is het redelijk om te veronderstellen dat onderdrukking van antilichaamproductie door B-cellen en/of plasmacellen uit te putten de glomerulaire pathologie kan verbeteren of zelfs oplossen, zoals blijkt uit een vermindering van proteïnurie. Er zijn aanwijzingen dat deze strategie effectief is bij de behandeling van andere door antilichamen gemedieerde ziekten en voorlopige studies bij MN zijn veelbelovend. Gegevens uit dierstudies suggereren dat afzetting van het immuunsysteem als gevolg van B-celactivering schade aan de glomerulaire filterbarrière en proteïnurie bevordert.103 Bij mensen zijn er, zoals hierboven besproken, aanwijzingen dat therapie gericht tegen B-cellen, b.v. cyclofosfamide, is effectief bij MN. Cyclofosfamide heeft opvallende directe effecten op de B-celfunctie en onderdrukt de secretie van immunoglobulinen.104 Er zou dus gepleit kunnen worden voor het gebruik van een middel dat B-cellen kan uitputten en daardoor de productie van nefrotoxische immunoglobulinen kan stoppen. Deze aanpak zou de pathogene gebeurtenissen in hun beginstadium kunnen stoppen en mogelijk kunnen resulteren in de oplossing van het pathologische proces. De grondgedachte voor het gebruik van een dergelijke benadering kan verder worden onderbouwd door het feit dat de Th2-route voor antilichaamrespons wordt geactiveerd en dat remming van B-cellen en van pathogene antilichamen strikt wordt geassocieerd met gunstige effecten van immunosuppressiva in experimentele MN.

Dit is een open-label Fase I/II pilootstudie. Patiënten krijgen rituximab in een totale dosis van 1 g op dag 1 en dag 15 volgens de infusierichtlijnen. De patiënt ervaart een volledige klinische respons (volgens de hieronder beschreven responscriteria), EN de patiënt ervaart vervolgens een klinische terugval, gedefinieerd als terugkeer van proteïnurie tot 4 g/24u, en bij wie het aantal CD20+-cellen is genormaliseerd, zal een tweede kuur Rituximab krijgen. Patiënten die terugvallen maar B-celdepletie behouden, worden niet opnieuw behandeld.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

15

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Verenigde Staten, 55905
        • Mayo Clinic

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Patiënten moeten aan de volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan de studie:

  • Membraneuze nefropathie met diagnostische biopsie uitgevoerd in de afgelopen 3 jaar. Nierbiopsieglaasjes en elektronenmicrofoto's zullen worden beoordeeld door onderzoeksonderzoekers en moeten een diagnose van MN bevestigen.
  • Leeftijd  18 jaar.
  • Proteïnurie zoals gemeten via Uprot/UCr-ratio > 4,0 op een steekmonster van een 24-uurs urineverzameling, ondanks behandeling met ACE-remmer/ARB. De keuze van eiwit/creatinine-ratio's in de urine is in overeenstemming met de recent ontwikkelde richtlijnen van de National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease (NKF-CKD).107 De NKF-CKD-richtlijnen pleiten voor eiwit/creatinine-ratio's in de urine als de voorkeursmethode voor de evaluatie van de eiwituitscheiding in de urine bij zowel volwassenen als kinderen.
  • Patiënten moeten gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan inschrijving worden behandeld met een ACEI en/of ARB met voldoende gecontroleerde bloeddruk (BP <140/80 mm Hg in >75% van de metingen).
  • Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode toepassen.
  • Patiënten met trombo-embolische complicaties en/of klinische tekenen van NS die niet onder controle kunnen worden gebracht met conventionele medische behandeling zullen het immunosuppressieve deel van het protocol (Rituxan-behandeling) ingaan zonder de 3 maanden ACE/ARB-behandeling (patiënten met een hoog risico).
  • In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
  • Adequate nierfunctie zoals aangegeven door geschatte GFR ≥ 25 ml/min per 1,73 m2 en/of serumcreatinine < 4,0 mg/dL in aanwezigheid van ACE-remmer/ARB-therapie. De GFR wordt geschat met behulp van de MDRD-vergelijking met 4 variabelen zoals gepubliceerd in de NKF-CKD-richtlijnen. Dezelfde NKF-CKD-richtlijnen promoten ook het gebruik van geschatte GFR-waarden (GFRest) in plaats van serumcreatininespiegels of creatinineklaringsmetingen als de geprefereerde niet-invasieve methode voor het bepalen van glomerulaire filtratiesnelheden.107 We hebben ervoor gekozen om deze aanpak te gebruiken in plaats van de veel duurdere en invasievere technieken die gebruik maken van klaringsmetingen van exogene substanties (zoals inuline of iothalamaat), aangezien de kans op het detecteren van significante veranderingen in GFR in deze kortetermijnstudie klein is - ongeacht welke methode wordt gekozen. De opname van en/of serumcreatinine <4,0 mg/dL is om de mogelijkheid van onvolledige 24-uurs verzameling op het tijdstip van baseline creatinineklaring te dekken.)
  • Adequate leverfunctie, zoals aangegeven door bilirubine-, ASAT- en alkalische fosfatasespiegels (tot < 2,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde).
  • Negatieve serumzwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
  • Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende twaalf maanden (1 jaar) na voltooiing van de behandeling of een periode van 21 maanden voor degenen die een herbehandeling ondergaan.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
1. Verandering ten opzichte van baseline in proteïnurie zes en twaalf maanden na de behandeling
Toxiciteit/Veiligheid
PK/biologische beschikbaarheid

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Gedeeltelijke kwijtschelding na 6 maanden
Volledige en gedeeltelijke kwijtschelding na 6 maanden
Tijd voor CR en tijd voor CR of PR
Dalingspercentages in GFR en UP

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Mayo Clinic

Medewerkers

Genentech, Inc.

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 augustus 2004

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 april 2007

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 april 2007

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

19 januari 2007

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

19 januari 2007

Eerst geplaatst (Schatting)

22 januari 2007

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

25 februari 2011

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

23 februari 2011

Laatst geverifieerd

1 februari 2011

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • IRB 627-04

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren