Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Rituximab vid membranös nefropati

23 februari 2011 uppdaterad av: Mayo Clinic

Användningen av rituximab vid behandling av idiopatisk membrannefropati

Membranös glomerulopati (MN) är en vanlig immunförmedlad glomerulär sjukdom och den vanligaste orsaken till nefrotiskt syndrom hos vuxna kaukasiska. 1 På grund av dess frekvens är det fortfarande den andra eller tredje orsaken till njursjukdom i slutstadiet orsakad av primär glomerulonefrit. 2 Vid presentationen har 70 % till 80 % av patienterna nefrotiskt syndrom. 1, 3, 4 Proteinuri större än 2,0 gram per dag finns hos > 80 % av patienterna vid presentationen, med mer än 10 gram hos så många som 30 %. 5 Sjukdomen drabbar patienter i alla åldrar, men den diagnostiseras oftast i medelåldern med den högsta incidensen under det fjärde och femte decennierna av livet. Det finns nära en två-till-en övervikt av män till kvinnor som diagnostiserats med sjukdomen. Idiopatisk MN påverkar alla raser. Aktuella terapeutiska alternativ inkluderar kortikosteroider ensamma eller i kombination med alkyleringsmedel, cyklosporin A och mykofenolatmofetil. Den mest erkända och bäst validerade behandlingen är kombinationsbehandling med kortikosteroider och ett alkylerande medel, men dess användning är förknippad med betydande biverkningar. Nyligen genomförd metaanalys bekräftade att dagens behandlingar är långt ifrån idealiska 6 Det bör därför inte komma som en överraskning att resultatet av MN inte har förbättrats avsevärt under de senaste 30 åren, och upp till 40 % av patienterna fortsätter att ta slut. stadium av njursvikt. 7 Liksom vid andra glomerulära sjukdomar korrelerar mängden protein i urinen väl med långtidsprognosen. Således har denna parameter använts i tidigare studier, och kommer att användas i denna studie, som den primära indikatorn på effektiviteten av behandlingen. Vi föreslog att göra en pilotstudie för att testa hypotesen att selektiv B-lymfocytutarmning kommer att resultera i försvinnande av patogena antikroppar och induktion av remission av det nefrotiska syndromet hos patienter med idiopatisk membranös nefropati. Vår befolkning kommer att vara 10 vuxna. Studien kommer att genomföras mellan våra nefrologiavdelningar vid Mayo Clinic Rochester, Jacksonville och Scottsdale. Vi kommer att inkludera patienter med en GFR 25 ml/min uppskattat av kreatininclearance och proteinuri > 4g/24h, medan de får en ACEI eller ARB och med BP kontrollerat på < 130/80 mmHg. Patienterna kommer att få Rituximab 1g dag 1 och 15. Patienterna följdes i 1 år efter avslutad behandling. Det primära resultatet kommer att vara förändring i urinproteinutsöndringen efter 6 månader. Sekundära utfall kommer att vara förändringar i serumalbumin, serumlipids profil, antalet partiella remissioner, tid till remission och incidensen av skov. Vi kommer också att utföra en farmakokinetisk studie för att utvärdera effekten av proteinuri på läkemedlets biotillgänglighet och effekter.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Membranös nefropati

Intervention / Behandling

Läkemedel: Rituximab

Detaljerad beskrivning

Det finns övertygande bevis från både experimentella och humana studier att MN medieras av avsättningen av IgG-antikroppar i den subepiteliala aspekten av GBM. Mer diskutabelt är mekanismen/mekanismerna för avsättning av dessa antikroppar på den platsen. Med tanke på IgG-antikropparnas nyckelroll i MN är det rimligt att postulera att undertryckande av antikroppsproduktion genom utarmning av B-celler och/eller plasmaceller kan förbättra eller till och med lösa den glomerulära patologin som återspeglas av en minskning av proteinuri. Det finns bevis för att denna strategi är effektiv vid behandling av andra antikroppsmedierade sjukdomar och preliminära studier i MN är lovande. Data från djurstudier tyder på att immundeposition till följd av B-cellsaktivering främjar skada på den glomerulära filtreringsbarriären och proteinuri.103 Hos människor, som diskuterats ovan, finns det bevis för att terapi riktad mot B-celler, t.ex. cyklofosfamid, är effektiv i MN. Cyklofosfamid har slående direkta effekter på B-cellsfunktionen och undertrycker utsöndringen av immunglobuliner.104 Således skulle ett fall kunna göras för att använda ett medel som kan utarma B-celler och därför stoppa produktionen av nefrotoxiska immunglobuliner. Detta tillvägagångssätt kan stoppa de patogena händelserna i deras inledande skeden och potentiellt resultera i upplösning av den patologiska processen. Skälet för att använda ett sådant tillvägagångssätt kan ytterligare underbyggas av det faktum att Th2-vägen för antikroppssvar är aktiverad och att hämning av B-celler och av patogena antikroppar är strikt associerad med fördelaktiga effekter av immunsuppressiva läkemedel i experimentell MN.

Detta är en öppen fas I/II-pilotstudie. Patienterna kommer att få Rituximab i en total dos på 1 g dag 1 och dag 15 enligt infusionsriktlinjerna. Patient upplever fullständigt kliniskt svar (enligt svarskriterier som beskrivs nedan), OCH Patient upplever därefter kliniskt återfall, definierat som återgång av proteinuri till 4 g/24h, och i vilken CD20+-cellantalet har normaliserats, kommer att få en andra kur med Rituximab. Patienter som återfaller men som förblir B-cellutarmade kommer inte att behandlas på nytt.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

Fas

Fas 2
Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

Förenta staterna
- Minnesota
  - Rochester, Minnesota, Förenta staterna, 55905
    - Mayo Clinic

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Patienter måste uppfylla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till studieinträde:

Membranös nefropati med diagnostisk biopsi utförd inom de senaste 3 åren. Njurbiopsiglas och elektronmikrofotografier kommer att granskas av studiens utredare och måste bekräfta en diagnos av MN.
Ålder  18 år.
Proteinuri mätt via Uprot/UCr-förhållande > 4,0 på ett fläckprov av en 24-timmars urinsamling, trots ACE-hämmare/ARB-behandling. Valet av urinprotein/kreatinin-förhållanden är i enlighet med nyligen utvecklade riktlinjer från National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease (NKF-CKD).107 NKF-CKD-riktlinjerna förespråkar urinprotein/kreatininförhållanden som den föredragna metoden för utvärdering av urinproteinutsöndring hos både vuxna och barn.
Patienter måste behandlas med en ACEI och/eller ARB, i minst 3 månader före inskrivning med adekvat kontrollerat blodtryck (BP <140/80 mm Hg i >75 % av avläsningarna).
Kvinnor måste vara postmenopausala, kirurgiskt sterila eller praktisera en medicinskt godkänd preventivmetod.
Patienter med tromboemboliska komplikationer och/eller kliniska tecken på NS som inte kontrolleras med konventionell medicinsk behandling kommer att gå in i den immunsuppressiva delen av protokollet (Rituxan-behandling) utan 3 månaders ACE/ARB-behandling (högriskpatienter).
Kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och följa kraven i studieprotokollet
Adekvat njurfunktion som indikeras av uppskattad GFR ≥ 25 ml/min per 1,73 m2 och/eller serumkreatinin <4,0 mg/dL i närvaro av ACE-hämmare/ARB-behandling. GFR kommer att uppskattas med hjälp av 4 variabla MDRD-ekvationen som publiceras i NKF-CKD-riktlinjerna. Samma NKF-CKD-riktlinjer främjar också användningen av uppskattade GFR-värden (GFRest) snarare än serumkreatininnivåer eller kreatininclearance-mätningar som den föredragna icke-invasiva metoden för att bestämma glomerulära filtrationshastigheter.107 Vi har valt att använda detta tillvägagångssätt snarare än de mycket dyrare och mer invasiva teknikerna som använder clearancemätningar av exogena ämnen (som inulin eller iothalamat) eftersom sannolikheten för att upptäcka signifikanta förändringar i GFR i denna korttidsstudie är liten - oavsett vilken metod som väljs. Inkluderandet av och/eller serumkreatinin <4,0 mg/dL är för att täcka möjligheten till ofullständig 24-timmarsuppsamling vid tidpunkten för baslinjekreatininclearance.)
Tillräcklig leverfunktion, vilket indikeras av nivåer av bilirubin, ASAT och alkaliskt fosfatas (upp till < 2,5 gånger den övre normalgränsen).
Negativt serumgraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder)
Män och kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod under behandlingen och i tolv månader (1 år) efter avslutad behandling eller en period på 21 månader för dem som genomgår återbehandling.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

Primärt syfte: Behandling
Tilldelning: Icke-randomiserad
Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
Maskning: Ingen (Open Label)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
1. Ändring från baslinjen vid proteinuri sex och tolv månader efter behandling
Toxicitet/Säkerhet
PK/biotillgänglighet

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Partiell remission vid 6 månader
Fullständig och partiell remission vid 6 månader
Tid till CR och tid till CR eller PR
Nedgångstakten i GFR och UP

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Mayo Clinic

Samarbetspartners

Genentech, Inc.

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 augusti 2004

Primärt slutförande (Faktisk)

1 april 2007

Avslutad studie (Faktisk)