Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Ритуксимаб при мембранозной нефропатии

23 февраля 2011 г. обновлено: Mayo Clinic

Применение ритуксимаба в лечении идиопатической мембранозной нефропатии

Мембранозная гломерулопатия (МН) является распространенным иммуноопосредованным гломерулярным заболеванием и ведущей причиной нефротического синдрома у взрослых европеоидов. 1 Из-за своей частоты он остается второй или третьей причиной терминальной стадии почечной недостаточности, вызванной первичным гломерулонефритом. 2 На момент поступления от 70 до 80 % пациентов имеют нефротический синдром. 1, 3, 4 Протеинурия более 2,0 г в день обнаруживается у > 80% пациентов при поступлении, при этом более 10 г обнаруживаются у 30%. 5 Заболевание поражает пациентов всех возрастов, но чаще всего диагностируется в среднем возрасте с пиком заболеваемости на четвертом и пятом десятилетиях жизни. Преобладание мужчин над женщинами, у которых диагностировано заболевание, близко к двум к одному. Идиопатический МН поражает все расы. Текущие терапевтические варианты включают кортикостероиды отдельно или в сочетании с алкилирующими агентами, циклоспорином А и микофенолата мофетилом. Наиболее широко признанным и наиболее проверенным режимом является комбинированная терапия кортикостероидами и алкилирующим агентом, но ее использование связано со значительными побочными эффектами. Недавний метаанализ подтвердил, что современные методы лечения далеки от идеальных 6. Таким образом, не должно вызывать удивления тот факт, что исход ЗН существенно не улучшился за последние 30 лет, и до 40% пациентов все еще прогрессируют до конечной стадии. стадия почечной недостаточности. 7 Как и при других гломерулярных заболеваниях, количество белка в моче хорошо коррелирует с долгосрочным прогнозом. Таким образом, этот параметр использовался в предыдущих исследованиях и будет использоваться в данном исследовании как первичный показатель эффективности терапии. Мы предложили провести пилотное исследование для проверки гипотезы о том, что селективное истощение В-лимфоцитов приведет к исчезновению патогенных антител и индукции ремиссии нефротического синдрома у пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией. Наше население будет 10 взрослых. Исследование будет проводиться между нашими нефрологическими отделениями в клинике Майо в Рочестере, Джексонвилле и Скоттсдейле. Мы будем включать пациентов с СКФ 25 мл/мин, оцененной по клиренсу креатинина и протеинурией > 4 г/24 ч, при одновременном приеме иАПФ или БРА и с контролируемым АД <130/80 мм рт.ст. Пациенты будут получать ритуксимаб по 1 г в 1-й и 15-й дни. Пациенты наблюдались в течение 1 года после завершения лечения. Первичным результатом будет изменение экскреции белка с мочой через 6 месяцев. Вторичными результатами будут изменения в сывороточном альбумине, липидном профиле сыворотки, количестве частичных ремиссий, времени до ремиссии и частоте рецидивов. Мы также проведем фармакокинетическое исследование для оценки влияния протеинурии на биодоступность и эффекты препарата.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Мембранозная нефропатия

Вмешательство/лечение

Лекарство: Ритуксимаб

Подробное описание

Имеются убедительные доказательства как экспериментальных исследований, так и исследований на людях, что ЗН опосредуется отложением антител IgG в субэпителиальном аспекте глиобластомы. Более спорным является механизм(ы) отложения этих антител в этом месте. Учитывая ключевую роль IgG-антител при ЗН, разумно предположить, что подавление продукции антител за счет истощения В-клеток и/или плазматических клеток может улучшить или даже разрешить гломерулярную патологию, что отражается уменьшением протеинурии. Имеются доказательства того, что эта стратегия эффективна при лечении других заболеваний, опосредованных антителами, и предварительные исследования МН являются многообещающими. Данные исследований на животных показывают, что иммунное отложение в результате активации В-клеток способствует повреждению гломерулярного фильтрующего барьера и протеинурии.103 У людей, как обсуждалось выше, есть доказательства того, что терапия, направленная против В-клеток, т.е. циклофосфамид эффективен при МН. Циклофосфамид оказывает поразительное прямое воздействие на функцию В-клеток и подавляет секрецию иммуноглобулинов.104 Таким образом, можно было бы использовать агент, способный истощать В-клетки и, следовательно, останавливать выработку нефротоксических иммуноглобулинов. Такой подход может остановить патогенные явления на их начальных стадиях и потенциально привести к разрешению патологического процесса. Обоснование использования такого подхода может быть дополнительно обосновано тем фактом, что активируется Th2-путь гуморального ответа и что ингибирование В-клеток и патогенных антител строго связано с благоприятными эффектами иммунодепрессантов при экспериментальной МН.

Это открытое пилотное исследование фазы I/II. Пациенты будут получать ритуксимаб в общей дозе 1 г в 1-й и 15-й день в соответствии с рекомендациями по инфузии. У пациента наблюдается полный клинический ответ (в соответствии с критериями ответа, изложенными ниже), И у пациента впоследствии возникает клинический рецидив, определяемый как возвращение протеинурии до 4 г/24 ч, и у которого нормализуется количество клеток CD20+, будет проведен второй курс ритуксимаба. Пациентам с рецидивом, но с истощением В-лимфоцитов повторное лечение не проводится.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Фаза

Фаза 2
Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Соединенные Штаты
- Minnesota
  - Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55905
    - Mayo Clinic

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Пациенты должны соответствовать следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

Мембранозная нефропатия с диагностической биопсией, выполненной в течение последних 3 лет. Слайды биопсии почек и электронные микрофотографии будут рассмотрены исследователями и должны подтвердить диагноз ЗН.
Возраст  18 лет.
Протеинурия, измеренная по соотношению Uprot/UCr > 4,0 в точечном образце 24-часового сбора мочи, несмотря на лечение ингибиторами АПФ/БРА. Выбор соотношения белок/креатинин в моче осуществляется в соответствии с недавно разработанными рекомендациями Национального почечного фонда по хроническим заболеваниям почек (NKF-CKD)107. В рекомендациях NKF-CKD соотношение белок/креатинин в моче рекомендуется как предпочтительный метод оценки экскреции белка с мочой как у взрослых, так и у детей.
Пациенты должны получать иАПФ и/или БРА в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование с адекватно контролируемым артериальным давлением (АД <140/80 мм рт.ст. в >75% показаний).
Женщины должны быть в постменопаузе, хирургически бесплодны или использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции.
Пациенты с тромбоэмболическими осложнениями и/или клиническими признаками НС, которые не контролируются традиционным медикаментозным лечением, будут получать иммуносупрессивную часть протокола (лечение ритуксаном) без 3-месячного лечения ингибиторами АПФ/БРА (пациенты с высоким риском).
Способны и готовы дать письменное информированное согласие и соблюдать требования протокола исследования
Адекватная функция почек, на что указывает расчетная СКФ ≥ 25 мл/мин на 1,73 м2 и/или креатинин сыворотки <4,0 мг/дл в присутствии ингибиторов АПФ/БРА. СКФ будет оцениваться с использованием уравнения MDRD с 4 переменными, опубликованного в рекомендациях NKF-CKD. Те же самые рекомендации NKF-CKD также рекомендуют использовать расчетные значения СКФ (GFRest), а не уровни креатинина в сыворотке или измерения клиренса креатинина, в качестве предпочтительного неинвазивного метода определения скорости клубочковой фильтрации.107 Мы решили использовать этот подход, а не гораздо более дорогие и более инвазивные методы, которые используют измерения клиренса экзогенных веществ (таких как инулин или йоталамат), поскольку вероятность обнаружения значительных изменений СКФ в этом краткосрочном исследовании мала — независимо от того, какой метод выбран. Включение и/или креатинина сыворотки <4,0 мг/дл должно покрыть возможность неполного 24-часового сбора при исходном клиренсе креатинина.)
Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют уровни билирубина, АСТ и щелочной фосфатазы (до < 2,5 раз выше верхней границы нормы).
Отрицательный сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста)
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны согласиться использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью во время лечения и в течение двенадцати месяцев (1 год) после завершения лечения или в течение 21 месяца для тех, кто проходит повторное лечение.

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: Уход
Распределение: Нерандомизированный
Интервенционная модель: Одногрупповое задание
Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
1. Изменение протеинурии по сравнению с исходным уровнем через шесть и двенадцать месяцев после лечения.
Токсичность/безопасность
ФК/биодоступность

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Частичная ремиссия через 6 мес.
Полная и частичная ремиссия через 6 мес.
Время до CR и время до CR или PR
Темпы снижения СКФ и UP

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Mayo Clinic

Соавторы

Genentech, Inc.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 августа 2004 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 апреля 2007 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 апреля 2007 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 января 2007 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 января 2007 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

22 января 2007 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

25 февраля 2011 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

23 февраля 2011 г.

Последняя проверка

1 февраля 2011 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

IRB 627-04

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .