Sorafenibin ja dosetakselin tutkimus metastasoituneen eturauhassyövän hoidossa (P1)

Tausta Eturauhassyöpä on miesten yleisin pahanlaatuinen syöpä ja toiseksi yleisin miesten syöpäkuolemien syy länsimaissa. Kun kasvaimet eivät tule vastustuskykyisiksi androgeenivieroitushoidolle, kemoterapia on lievittävä hoito, joka parantaa elämänlaatua, erityisesti mitoksantronin ja prednisonin yhdistelmä. Tämä havainto on johtanut lukuisiin tutkimuksiin, joissa on arvioitu uusien kemoterapeuttisten aineiden, kuten dosetakselin, mahdollista käyttöä potilailla, joilla on metastaattinen androgeeniriippumaton eturauhassyöpä. Äskettäin dosetakselipohjaiset hoito-ohjelmat ovat osoittaneet eloonjäämisajan paranemista verrattuna mitoksantroniin faasin III tutkimuksessa.

Näiden potilaiden ennuste on kuitenkin edelleen erittäin huono ja uusia tehokkaita siedettyjä lähestymistapoja tarvitaan kemoterapian tulosten parantamiseksi.

Perustelu Äskettäisessä tutkimuksessa suppressorigeenin koodaama Raf-kinaasi-inhibiittoriproteiini (RKIP) havaittiin olevan vastuussa metastaattisesta prosessista. itse asiassa vähentynyt RKIP-ilmentyminen liittyi eturauhassyöpäsolujen lisääntyneeseen invasiiviseen kykyyn, oletettavasti MEK:n ja ERK:n aktivaatiosta fosforilaation avulla.

Sorafenibi, uusi signaalinsiirron estäjä, estää kasvainsolujen proliferaatiota ja angiogeneesiä estämällä Raf/Mek/Erk-reitin Raf-kinaasi- ja tyrosiinikinaasireseptorien VEGFR-2- ja PDGFR-tasolla.

Vaiheen I tutkimuksessa dosetakselin ja sorafenibin yhdistelmää arvioitiin eturauhas- ja muissa kasvaimissa. Hoito oli hyvin siedetty, ja yksi osittainen vaste (4 %) ja 12 vakaata sairautta (50 %) raportoitiin.

Näiden tietojen mukaan suunnittelimme vaiheen II tutkimuksen arvioidaksemme sorafenibin ja dosetakselin yhteyttä metastasoituneeseen eturauhassyöpään

Simonin Optimal kaksivaiheista suunnittelua vaiheen II kliiniseen tutkimukseen sovelletaan laskettaessa otoskokoa, joka minimoi odotetun potilaiden määrän. Otoskoko lasketaan seuraavilla oletuksilla: alfa-virhe =0,05, beetavirhe =0,20; PD (kliinisesti ei kiinnostava todellinen ei etenevä sairaus) ja P1 (riittävän lupaava todellinen ei etenevää sairautta) asetetaan 60 %:ksi ja 80 %:ksi. Ensimmäiseen vaiheeseen otetaan 11 potilasta: jos eteneviä sairauksia ei ole < 7, karttuminen lopetetaan ja lääkeyhdistelmä hylätään. Jos >= 7 ei eteneviä sairauksia, toisessa vaiheessa kertyy 32 potilasta lisää. Hoito hyväksytään, jos >= 30 potilaalla ei havaita eteneviä sairauksia 43 potilaasta