Изучение сорафениба и доцетаксела при метастатическом раке предстательной железы (P1)

Актуальность темы Рак предстательной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у мужчин и второй ведущей причиной смерти от рака среди мужчин в западном мире. Когда опухоли становятся невосприимчивыми к терапии отмены андрогенов, химиотерапия представляет собой паллиативное лечение с улучшением качества жизни, особенно комбинация митоксантрона и преднизолона. Это наблюдение привело к многочисленным исследованиям, оценивающим потенциальное использование новых химиотерапевтических агентов, таких как доцетаксел, у пациентов с метастатическим андроген-независимым раком предстательной железы. Недавно схемы на основе доцетаксела продемонстрировали улучшение выживаемости по сравнению с митоксантроном в исследовании III фазы.

Однако прогноз у этих пациентов остается очень неблагоприятным, и необходимы новые эффективные переносимые подходы для улучшения результатов химиотерапии.

Обоснование В недавнем исследовании было обнаружено, что белок-ингибитор Raf kinase (RKIP), кодируемый геном-супрессором, отвечает за процесс метастазирования; на самом деле снижение экспрессии RKIP было связано с повышенной инвазивной способностью клеток рака предстательной железы, предположительно за счет активации MEK и ERK путем фосфорилирования.

Сорафениб, новый ингибитор передачи сигнала, предотвращает пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез, блокируя путь Raf/Mek/Erk на уровне киназы Raf и тирозинкиназных рецепторов VEGFR-2 и PDGFR.

В фазе I исследования комбинация доцетаксела и сорафениба оценивалась при опухолях предстательной железы и других опухолях. Лечение хорошо переносилось, сообщалось об одном частичном ответе (4%) и 12 случаях стабилизации заболевания (50%).

В соответствии с этими данными мы разработали исследование фазы II для оценки ассоциации сорафениба и доцетаксела при метастатическом раке предстательной железы.

Оптимальный двухэтапный план Саймона для фазы II клинических испытаний будет применяться для расчета размера выборки, который сводит к минимуму ожидаемое количество пациентов. Размер выборки будет рассчитываться исходя из следующих допущений: альфа-ошибка = 0,05, бета-ошибка = 0,20; PD (клинически неинтересная истинная частота прогрессирования заболевания) и P1 (достаточно многообещающая истинная частота прогрессирования заболевания) будут установлены на уровне 60% и 80%. На первый этап будет включено 11 пациентов: при отсутствии прогрессирующих заболеваний < 7 набор прекращается, а комбинация препаратов отменяется. При >= 7 отсутствии прогрессирующих заболеваний на втором этапе будет начислено еще 32 пациента. Лечение будет принято, если >= 30 из 43 пациентов не будет наблюдаться прогрессирующих заболеваний.