Studie van Sorafenib en Docetaxel bij gemetastaseerde prostaatkanker (P1)

Achtergrond Prostaatkanker is de meest voorkomende maligniteit bij mannen en de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij mannen in de westerse wereld. Wanneer tumoren ongevoelig worden voor androgeenontwenningstherapie, vormt chemotherapie een palliatieve behandeling met een verbetering van de kwaliteit van leven, met name de combinatie van mitoxantron en prednison. Deze observatie heeft geleid tot talrijke studies die het mogelijke gebruik van nieuwe chemotherapeutica zoals docetaxel evalueren bij patiënten met gemetastaseerde androgeenonafhankelijke prostaatkanker. Onlangs hebben regimes op basis van docetaxel een verbetering van de overleving aangetoond in vergelijking met mitoxantron in een fase III-onderzoek.

De prognose van deze patiënten blijft echter erg slecht en er zijn nieuwe, effectief getolereerde benaderingen nodig om de resultaten van chemotherapie te verbeteren.

Achtergrond In een recent onderzoek bleek dat een Raf-kinaseremmer-eiwit (RKIP), gecodeerd door een suppressorgen, verantwoordelijk is voor het metastatische proces; in feite was de verminderde RKIP-expressie geassocieerd met een verhoogd invasief vermogen van prostaatkankercellen, vermoedelijk door de activering van MEK en ERK door fosforilatie .

Sorafenib, een nieuwe signaaltransductieremmer, voorkomt proliferatie van tumorcellen en angiogenese die de Raf/Mek/Erk-route blokkeert op het niveau van Raf-kinase- en tyrosinekinase-receptoren VEGFR-2 en PDGFR.

In een fase I studie werd de combinatie van docetaxel en Sorafenib geëvalueerd bij prostaattumoren en andere tumoren. De behandeling werd goed verdragen en één gedeeltelijke respons (4%) en 12 stabiele ziekte (50%) werden gemeld.

Op basis van deze gegevens hebben we een fase II-studie ontworpen om de associatie van Sorafenib en Docetaxel bij gemetastaseerde prostaatkanker te evalueren

Simon's Optimal two-stage design voor fase II klinische studie zal worden toegepast om de steekproefomvang te berekenen die het verwachte aantal patiënten minimaliseert. De steekproefomvang wordt berekend op basis van de volgende aannames: alfafout =0,05, bètafout =0,20; PD (klinisch oninteressant waar geen progressief ziektecijfer) en P1 (voldoende veelbelovend waar geen progressief ziektecijfer) worden vastgesteld op 60% en 80%. In de eerste fase worden 11 patiënten ingeschreven: als er geen progressieve ziekten < 7 zijn, wordt de opbouw stopgezet en wordt de combinatie van het medicijn afgewezen. Bij >= 7 geen progressieve ziektes komen er in de tweede fase nog 32 patiënten bij. De behandeling wordt geaccepteerd als >= 30 geen progressieve ziekten van de 43 patiënten zullen worden waargenomen