Studio di Sorafenib e Docetaxel nel cancro alla prostata metastatico (P1)

Contesto Il cancro alla prostata è il tumore maligno più comune negli uomini e la seconda causa di morte per cancro tra i maschi nel mondo occidentale. Quando i tumori diventano refrattari alla terapia di sospensione degli androgeni, la chemioterapia rappresenta un trattamento palliativo con un miglioramento della qualità della vita, in particolare la combinazione di mitoxantrone e prednisone. Questa osservazione ha portato a numerosi studi che valutano il potenziale uso di nuovi agenti chemioterapici come Docetaxel in pazienti con carcinoma prostatico metastatico indipendente dagli androgeni. Recentemente i regimi a base di docetaxel hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza rispetto al mitoxantrone in uno studio di fase III.

Tuttavia la prognosi di questi pazienti rimane molto infausta e sono necessari nuovi approcci efficaci e tollerati per migliorare i risultati della chemioterapia.

Razionale In un recente studio è stata trovata responsabile del processo metastatico una proteina inibitrice della chinasi Raf (RKIP) codificata da un gene soppressore; infatti la diminuzione dell'espressione di RKIP è stata associata ad una maggiore capacità invasiva delle cellule tumorali della prostata, presumibilmente attraverso l'attivazione di MEK ed ERK mediante fosforilazione .

Sorafenib, un nuovo inibitore della trasduzione del segnale, previene la proliferazione delle cellule tumorali e l'angiogenesi bloccando la via Raf/Mek/Erk a livello della Raf chinasi e dei recettori tirosin-chinasici VEGFR-2 e PDGFR.

In uno studio di fase I è stata valutata la combinazione di docetaxel e sorafenib nella prostata e in altri tumori. Il trattamento è stato ben tollerato e sono state riportate una risposta parziale (4%) e 12 malattie stabili (50%).

Sulla base di questi dati abbiamo progettato uno studio di fase II per valutare l'associazione di Sorafenib e Docetaxel nel carcinoma prostatico metastatico

Il disegno ottimale a due fasi di Simon per la sperimentazione clinica di fase II verrà applicato per calcolare la dimensione del campione che riduce al minimo il numero previsto di pazienti da accumulare. La dimensione del campione sarà calcolata sulle seguenti ipotesi: errore alfa =0.05, errore beta =0.20; PD (tasso di vera malattia non progressiva clinicamente poco interessante) e P1 (tasso di vera malattia non progressiva sufficientemente promettente) saranno fissati al 60% e all'80%. Nella prima fase verranno arruolati 11 pazienti: se nessuna malattia progressiva è < 7 l'arruolamento verrà interrotto e la combinazione del farmaco rifiutata. In caso di >= 7 nessuna malattia in progressione verranno maturati altri 32 pazienti al secondo stadio. Il trattamento sarà accettato se >= 30 non saranno osservate malattie progressive su 43 pazienti