Étude du sorafénib et du docétaxel dans le cancer de la prostate métastatique (P1)

Contexte Le cancer de la prostate est la malignité la plus courante chez les hommes et la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes dans le monde occidental. Lorsque les tumeurs deviennent réfractaires au sevrage androgénique, la chimiothérapie représente un traitement palliatif avec une amélioration de la qualité de vie, en particulier l'association mitoxantrone et prednisone. Cette observation a conduit à de nombreuses études évaluant l'utilisation potentielle de nouveaux agents chimiothérapeutiques comme le docétaxel chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique indépendant des androgènes. Récemment, les schémas thérapeutiques à base de docétaxel ont montré une amélioration de la survie par rapport à la mitoxantrone dans un essai de phase III.

Cependant le pronostic de ces patients reste très sombre et de nouvelles approches efficaces et tolérées sont nécessaires pour améliorer les résultats de la chimiothérapie.

Justification Dans une étude récente, une protéine inhibitrice de la kinase Raf (RKIP) codée par un gène suppresseur s'est avérée responsable du processus métastatique; en fait, la diminution de l'expression de RKIP était associée à une capacité invasive accrue des cellules cancéreuses de la prostate, vraisemblablement par l'activation de MEK et ERK par phosphorilation .

Le sorafénib, un nouvel inhibiteur de la transduction du signal, empêche la prolifération des cellules tumorales et l'angiogenèse en bloquant la voie Raf/Mek/Erk au niveau des récepteurs Raf kinase et tyrosine kinase VEGFR-2 et PDGFR.

Dans une étude de phase I, l'association du docétaxel et du sorafenib a été évaluée dans la prostate et d'autres tumeurs. Le traitement a été bien toléré et une réponse partielle (4 %) et 12 maladies stables (50 %) ont été signalées.

Sur la base de ces données, nous avons conçu une étude de phase II pour évaluer l'association du sorafénib et du docétaxel dans le cancer de la prostate métastatique

La conception optimale en deux étapes de Simon pour l'essai clinique de phase II sera appliquée pour calculer la taille de l'échantillon qui minimise le nombre prévu de patients à accumuler. La taille de l'échantillon sera calculée sur les hypothèses suivantes : erreur alpha =0,05, erreur bêta =0,20 ; PD (taux de maladie vraie sans progression cliniquement inintéressant) et P1 (taux de maladie vraie sans progression suffisamment prometteur) seront fixés à 60 % et 80 %. 11 patients seront enrôlés dans la première étape : si aucune maladie évolutive n'est < 7, le recrutement sera arrêté et l'association médicamenteuse rejetée. Dans le cas de >= 7 aucune maladie évolutive, 32 patients supplémentaires seront comptabilisés au deuxième stade. Le traitement sera accepté si >= 30 aucune maladie évolutive sur 43 patients ne sera observée