Studie zu Sorafenib und Docetaxel bei metastasiertem Prostatakrebs (P1)

Hintergrund: Prostatakrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Männern und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern in der westlichen Welt. Wenn Tumore auf eine Androgenentzugstherapie nicht mehr ansprechen, stellt die Chemotherapie eine palliative Behandlung mit einer Verbesserung der Lebensqualität dar, insbesondere die Kombination von Mitoxantron und Prednison. Diese Beobachtung hat zu zahlreichen Studien geführt, in denen der potenzielle Einsatz neuer Chemotherapeutika wie Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem androgenunabhängigem Prostatakrebs untersucht wurde. Kürzlich wurde in einer Phase-III-Studie gezeigt, dass auf Docetaxel basierende Therapien im Vergleich zu Mitoxantron eine Verbesserung der Überlebensrate zeigen.

Die Prognose dieser Patienten bleibt jedoch sehr schlecht und es sind neue wirksame verträgliche Ansätze erforderlich, um die Ergebnisse der Chemotherapie zu verbessern.

Begründung In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass ein Raf-Kinase-Inhibitor-Protein (RKIP), das von einem Suppressor-Gen kodiert wird, für den Metastasierungsprozess verantwortlich ist; Tatsächlich war die verringerte RKIP-Expression mit einer erhöhten Invasionsfähigkeit von Prostatakrebszellen verbunden, vermutlich durch die Aktivierung von MEK und ERK durch Phosphorilierung.

Sorafenib, ein neuartiger Signaltransduktionsinhibitor, verhindert die Tumorzellproliferation und Angiogenese, indem er den Raf/Mek/Erk-Signalweg auf der Ebene der Raf-Kinase- und Tyrosinkinase-Rezeptoren VEGFR-2 und PDGFR blockiert.

In einer Phase-I-Studie wurde die Kombination von Docetaxel und Sorafenib bei Prostata- und anderen Tumoren untersucht. Die Behandlung wurde gut vertragen und es wurde über ein partielles Ansprechen (4 %) und 12 stabile Erkrankungen (50 %) berichtet.

Auf der Grundlage dieser Daten haben wir eine Phase-II-Studie entworfen, um den Zusammenhang von Sorafenib und Docetaxel bei metastasiertem Prostatakrebs zu bewerten

Simons optimales zweistufiges Design für klinische Phase-II-Studien wird angewendet, um die Stichprobengröße zu berechnen, die die erwartete Anzahl an Patienten minimiert. Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage der folgenden Annahmen berechnet: Alpha-Fehler = 0,05, Beta-Fehler = 0,20; PD (klinisch uninteressante, tatsächlich nicht fortschreitende Erkrankungsrate) und P1 (ausreichend vielversprechende, tatsächlich nicht fortschreitende Erkrankungsrate) werden auf 60 % und 80 % festgelegt. In der ersten Phase werden 11 Patienten aufgenommen: Wenn keine fortschreitenden Erkrankungen < 7 sind, wird die Rekrutierung gestoppt und die Arzneimittelkombination abgelehnt. Bei >= 7 nicht fortschreitenden Erkrankungen werden im zweiten Stadium 32 weitere Patienten hinzukommen. Die Behandlung wird akzeptiert, wenn >= 30 von 43 Patienten keine fortschreitenden Erkrankungen beobachten