Tutkimus CH1504:n arvioimiseksi potilailla, joilla on aktiivinen nivelreuma (CH-1504-201)
Vaiheen II, monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, metotreksaattikontrolloitu tutkimus CH-1504:n kliinisen tehon, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi potilailla, joilla on aktiivinen nivelreuma
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Nivelreuma (RA) on krooninen tulehdussairaus, jonka syy on tuntematon ja joka johtaa kipuun, jäykkyyteen, turvotukseen ja nivelten toiminnan rajoittumiseen. Jos nivelreuma jätetään hoitamatta, se aiheuttaa vakavan nivelvaurion, joka usein johtaa pysyvään vammaan.
Metotreksaatti (MTX) on tällä hetkellä yleisimmin määrätty ensilinjan sairautta modifioiva antireumaattinen lääke (DMARD) sen varhaisen vaikutuksen, hyvän tehon ja helppokäyttöisyyden vuoksi. Lisäksi MTX voidaan yhdistää muiden FDA:n hyväksymien DMARD-lääkkeiden kanssa, mukaan lukien kultayhdisteet, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, TNF-estäjät, anakinra ja leflunomidi. MTX:n antoon on kuitenkin liitetty vakavia sivuvaikutuksia, kuten ihoreaktioita, keuhkotulehdus, maha-suolikanavan häiriöt, mukaan lukien ripuli, haavainen suutulehdus ja verenvuotoinen enteriitti, maksatoksisuus ja munuaistoksisuus. Kaiken kaikkiaan on arvioitu, että jopa 30 % kaikista potilaista keskeyttää MTX-hoidon sivuvaikutusten vuoksi.
MTX tulee soluihin Redduced Folate Carrier (RFC) -järjestelmän kautta. Kun se on solun sisällä, se muuttuu entsymaattisesti polyglutamyloiduiksi johdannaisiksi. Näitä metaboliitteja ei voida helposti poistaa, ja ne jäävät kudoksiin. MTX:n polyglutamyylimetaboliittien kertymisellä pitkiä aikoja voi olla merkittävä rooli sekä tämän yhdisteen tehokkuudessa että toksisuudessa. Metotreksaatilla on emomuodossaan aktiivisuutta vain dihydrofolaattireduktaasia (DHFR) vastaan. Jotta sillä olisi merkittävää aktiivisuutta muita entsyymejä vastaan (esim. Tymidylaattisyntaasi (TS)) sen on oltava polyglutamyloitua. Polyglutamyloituessaan MTX-metaboliitti kuitenkin pysyy solussa ja voi voimistaa MTX:n sytotoksisuutta. Polyglutamylaatiometabolian lisäksi MTX hydroksyloituu maksassa myös metaboliitiksi, joka tunnetaan nimellä 7-hydroksimetotreksaatti, joka myös altistuu polyglutamylaatiolle ja soluretentiolle. Tämä metaboliitti on osallisena lähtöaineen maksa- ja munuaistoksisuuteen, mutta sillä ei ole vaikutusta tehoon.
CH-1504:n on osoitettu in vitro olevan ei-polyglutamyloituva ja ei-hydroksyloituva antifolaatti, jonka pelkistetty folaatin kantajajärjestelmä (RFC) ottaa tehokkaammin soluihin kuin MTX. CH-1504:llä on merkittävää aktiivisuutta sekä DHFR- että TS-entsyymeissä ilman polyglutamyloinnin tarvetta. Hydroksylaation puute johtaa mahdollisesti aktiivisen lääkkeen lisääntyneisiin tasoihin solussa. Lisäksi glutamyyliosa ei ole herkkä karboksipeptidaasin katkaisemiselle. Siten CH-1504:ää voidaan kutsua metabolisesti stabiiliksi antifolaatiksi. Hypoteesimme on, että kliinisessä ympäristössä CH-1504 osoittaa klassisten antifolaattien tehokkuuden (folaattientsyymin eston kautta), mutta siitä puuttuu myrkyllisyys, joka johtuu polyglutamyloitujen ja hydroksyloitujen metaboliittien muodostumisesta, mikä tarjoaa merkittävästi paremman terapeuttisen indeksin verrattuna. klassisiin antifolaatteihin, kuten MTX.
Tämä tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, metotreksaattikontrolloitu tutkimus CH-1504:n kliinisen vaikutuksen arvioimiseksi potilailla, joilla on aktiivinen nivelreuma, määrittämällä niiden potilaiden osuus, jotka saavuttavat ACR20-vasteen 12 viikon hoidon jälkeen.
Toissijaiset tavoitteet ovat:
- Arvioi CH-1504:n kliininen tehokkuus ACR50- ja ACR70-vasteiden saavuttaneiden potilaiden osuuden perusteella.
- Arvioi CH-1504:n kliininen teho EULAR:n "hyvä" ja "kohtalainen" vastekriteereillä.
- Arvioi CH-1504:n kliininen teho käyttämällä ACR-ydinsarjan ja DAS28-mittausten eroa lähtötasosta.
- Arvioi CH-1504:n turvallisuus ja siedettävyys nivelreumapotilailla haittatapahtumien esiintymistiheyden ja vakavuuden, laboratoriotulosten poikkeavuuksien ja keskeytysten perusteella.
- Tunnista CH-1504:n annosvastesuhde
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X5
- The Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
sisällyttäminen; Jotta jokainen potilas voidaan ottaa mukaan, hänen on täytettävä seuraavat kriteerit:
- Potilaiden on oltava 18–80-vuotiaita;
- Sinulla on diagnosoitu aktiivinen nivelreuma ACR-kriteerien mukaan;
- Sinulla on vähintään 6 turvonnutta niveltä (max = 66) ja 6 herkkää niveltä (max = 68) seulonta- ja lähtökäynneillä;
- Potilailla on oltava vähintään yksi seuraavista:
- C-reaktiivinen proteiini > 1,0 mg/dl seulonnassa;
- punasolujen sedimentaationopeus > 20 mm/h;
- Aamujäykkyys > 45 min. seulonnassa;
- Potilailla on oltava verikoearvot seuraavien kriteerien mukaisesti:
- ALT, AST < 1,2 U/l x ULN
- Albumiini > 2,5 g/dl
- Protrombiiniaika < 1,2 INR
- Hb > 9,0 g/dl
- Hct > 35 %
- WBC > 3000 μl (mm3)
- Neutrofiilit > 1000 μl (mm3)
- Verihiutaleet > 100000 μl
- Kreatiniini < 1,2 mg/dl
- Potilaiden on oltava vapaaehtoisesti allekirjoittaneet tietoon perustuvan suostumuksen
poissulkeminen; Potilaat eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen, jos he täyttävät yhden tai useamman seuraavista kriteereistä:
- Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa metotreksaattihoitoa;
- Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa millä tahansa biologisella aineella;
- Aiempi biologinen hoito muun sairauden kuin nivelreuman hoitoon on sallittu niin kauan kuin viimeinen annos oli yli 120 päivää ennen lähtötasoa;
- Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan sulfasalatsiinia;
- Aikaisempi sulfasalatsiinihoito on sallittu niin kauan kuin viimeinen annos oli yli 30 päivää ennen lähtötasoa;
- Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan hydroksiklorokiinia;
- Aikaisempi hydroksiklorokiini on sallittu niin kauan kuin niiden viimeinen annos oli yli 120 päivää ennen lähtötasoa;
- Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka ovat raskaana tai jotka eivät käytä kumppaninsa kanssa kahta ehkäisymenetelmää (ainakin yhtä estettä: kondomi);
- Miespotilaat, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia eivätkä käytä kahta ehkäisymenetelmää (ainakin yhtä estettä: eli kondomia) kumppaninsa kanssa;
- Potilaat, joilla on jokin aktiivinen infektio tai infektio, joka vaatii IV-lääkehoitoa 30 päivän sisällä lähtötilanteesta tai suun kautta annetusta hoidosta 15 päivän kuluessa lähtötilanteesta;
- Potilaat, joille on tehty leikkaustoimenpiteitä 30 päivän sisällä lähtötilanteesta;
- Potilaat, joilla on ollut HIV, B- tai C-hepatiitti;
- Potilaat, jotka kuluttavat yli 7 yksikköä alkoholia viikossa (1 yksikkö = 5 unssia / 150 ml viiniä = 1,5 unssia / 45 ml väkeviä alkoholijuomia = 12 unssia / 360 ml olutta);
- Potilaat, jotka saavat parhaillaan mitä tahansa tutkimuslääkettä tai ovat saaneet tutkimuslääkettä 30 päivän kuluessa lähtötilanteesta tai 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisajasta (sen mukaan kumpi on pidempi);
- Potilaat, joilla on ollut syöpä viimeisten 5 vuoden aikana muu kuin onnistuneesti hoidettu, ei-metastaattinen ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan syöpä in situ;
- Potilaat, joilla on ollut jokin muu tulehduksellinen niveltulehdus kuin nivelreuma tai mikä tahansa sairaus;
- Potilaat, joilla on keuhkofibroosin osoittava rintakehän röntgenkuvaus (rintakehän röntgenkuvaus voidaan ottaa 28 päivän seulonnan jälkeen);
- Probenesidiä saavat potilaat;
- Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa steroidi-injektiota 30 päivän sisällä lähtötasosta;
- Potilaat, joilla on epävakaita samanaikaisia sairauksia (esim. sydän-, keuhko-) tai jotka voivat vaikuttaa lääkeaktiivisuuteen (esim. imeytyminen, reaktiot, kinetiikan muutos);
- Potilaat, joita tutkija pitää sopimattomina ehdokkaina CH-1504:n saamiseen;
- Pyörätuolissa tai sänkyyn sidotut potilaat.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 0,25 mg CH-1504
|
CH-1504:n eri annosten vertailu
|
|
Kokeellinen: 0,5 mg CH-1504:ää
|
CH-1504:n eri annosten vertailu
|
|
Kokeellinen: 1,0 mg CH-1504:ää
|
CH-1504:n eri annosten vertailu
|
|
Active Comparator: Metotreksaatti
Metotreksaatti (MTX) 10 mg/viikko 2 viikon ajan, 15 mg/viikko 2 viikon ajan, 20 mg/viikko 8 viikon ajan
|
10 mg/viikko 2 viikon ajan nostettu 15 mg:aan/viikko 2 viikon ajan nostettu 20 mg:aan/viikko 8 viikon ajan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Arvioi CH-1504:n kliininen vaikutus (0,25, 0,5 ja 1,0 mg päivässä) määrittämällä ACR20-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus.
Aikaikkuna: 3 kuukautta hoitoa
|
3 kuukautta hoitoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Arvioi CH-1504:n kliininen tehokkuus ACR50- ja ACR70-vasteiden saavuttaneiden potilaiden osuuden perusteella.
Aikaikkuna: 3 kuukautta hoitoa
|
3 kuukautta hoitoa
|
|
Arvioi CH-1504:n kliininen teho EULAR:n "hyvä" ja "kohtalainen" vastekriteereillä.
Aikaikkuna: 3 kuukautta hoitoa
|
3 kuukautta hoitoa
|
|
Arvioi CH-1504:n kliininen teho käyttämällä ACR-ydinsarjan ja DAS28-mittausten eroa lähtötasosta.
Aikaikkuna: 3 kuukautta hoitoa
|
3 kuukautta hoitoa
|
|
Arvioi CH-1504:n turvallisuus ja siedettävyys nivelreumapotilailla haittatapahtumien esiintymistiheyden ja vakavuuden, laboratoriotulosten poikkeavuuksien ja keskeytysten perusteella.
Aikaikkuna: 3 kuukautta hoitoa
|
3 kuukautta hoitoa
|
|
Tunnista CH-1504:n annosvastesuhde.
Aikaikkuna: 3 kuukautta hoitoa
|
3 kuukautta hoitoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Edward Keystone, MD, The Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- Nivelsairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Reumaattiset sairaudet
- Sidekudostaudit
- Niveltulehdus
- Niveltulehdus, nivelreuma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Nukleiinihapposynteesin estäjät
- Entsyymin estäjät
- Reumaattiset aineet
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Dermatologiset aineet
- Lisääntymistä säätelevät aineet
- Raskaudenkeskeytysaineet, ei-steroidiset
- Abortiagentit
- Foolihappoantagonistit
- Metotreksaatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- CH-1504-201
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .