Eine Studie zur Beurteilung von CH1504 bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (CH-1504-201)

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung unbekannter Ursache, die zu Schmerzen, Steifheit, Schwellung und Einschränkung der Gelenkfunktion führt. Unbehandelt führt RA zu einer schweren Zerstörung der Gelenke, die häufig zu einer dauerhaften Behinderung führt.

Methotrexat (MTX) ist aufgrund seines frühen Wirkungseintritts, seiner guten Wirksamkeit und seiner einfachen Verabreichung derzeit das am häufigsten verschriebene krankheitsmodifizierende Antirheumatikum (DMARD) der ersten Wahl. Darüber hinaus kann MTX mit anderen von der FDA zugelassenen DMARDs kombiniert werden, darunter Goldverbindungen, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, TNF-Inhibitoren, Anakinra und Leflunomid. Die Verabreichung von MTX wurde jedoch mit schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Hautreaktionen, Pneumonitis, Magen-Darm-Störungen einschließlich Durchfall, ulzerativer Stomatitis und hämorrhagischer Enteritis, Hepatotoxizität und Nierentoxizität in Verbindung gebracht. Insgesamt wird geschätzt, dass bis zu 30 % aller Patienten die MTX-Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen.

MTX gelangt über das Reduced Folate Carrier (RFC)-System in die Zellen. Im Inneren der Zellen wird es enzymatisch in polyglutamylierte Derivate umgewandelt. Diese Metaboliten können nicht leicht ausgeschieden werden und werden im Gewebe zurückgehalten. Die Akkumulation von Polyglutamyl-Metaboliten von MTX über einen längeren Zeitraum kann sowohl für die Wirksamkeit als auch für die Toxizität dieser Verbindung eine wichtige Rolle spielen. Methotrexat hat in seiner Ausgangsform nur eine Aktivität gegen Dihydrofolatreduktase (DHFR). Damit es eine signifikante Aktivität gegen andere Enzyme (z. B. Thymidylat-Synthase (TS)) muss polyglutamyliert sein. Durch die Polyglutamylierung bleibt der MTX-Metabolit jedoch in der Zelle erhalten und kann die Zytotoxizität von MTX verstärken. Zusätzlich zum Polyglutamylierungsstoffwechsel wird MTX in der Leber auch zu einem Metaboliten namens 7-Hydroxymethotrexat hydroxyliert, der ebenfalls einer Polyglutamylierung und Zellretention unterliegt. Dieser Metabolit ist an der Leber- und Nierentoxizität der Ausgangsverbindung beteiligt, hat aber keinen Einfluss auf die Wirksamkeit.

In vitro wurde gezeigt, dass CH-1504 ein nicht polyglutamylierbares und nicht hydroxylierbares Antifolat ist, das durch das RFC-System (Reduced Folate Carrier) effizienter in Zellen aufgenommen wird als MTX. CH-1504 hat eine signifikante Aktivität sowohl auf DHFR- als auch auf TS-Enzyme, ohne dass eine Polyglutamylierung erforderlich ist. Die fehlende Hydroxylierung führt möglicherweise zu erhöhten Konzentrationen des Wirkstoffs in der Zelle. Darüber hinaus ist die Glutamyleinheit nicht anfällig für eine Spaltung durch Carboxypeptidase. Daher kann CH-1504 als metabolisch stabiles Antifolat bezeichnet werden. Wir gehen davon aus, dass CH-1504 im klinischen Umfeld die Wirksamkeit klassischer Antifolate (über die Hemmung des Folsäureenzyms) zeigt, jedoch keine Toxizität aufweist, die durch die Bildung der polyglutamylierten und hydroxylierten Metaboliten verursacht wird, was im Vergleich zu einem deutlich verbesserten therapeutischen Index führt zu klassischen Antifolaten wie MTX.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Methotrexat-kontrollierte Studie zur Beurteilung der klinischen Wirkung von CH-1504 bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis durch Bestimmung des Anteils der Patienten, die nach 12-wöchiger Behandlung eine ACR20-Reaktion erreichen.

Sekundäre Ziele sind:

• Bewerten Sie die klinische Wirksamkeit von CH-1504 anhand des Anteils der Patienten, die ACR50- und ACR70-Antworten erreichen.
• Bewerten Sie die klinische Wirksamkeit von CH-1504 anhand der EULAR-Antwortkriterien „gut“ und „mäßig“.
• Bewerten Sie die klinische Wirksamkeit von CH-1504 anhand der Differenz zum Ausgangswert des ACR-Kernsatzes und der DAS28-Messwerte.
• Bewerten Sie die Sicherheit und Verträglichkeit von CH-1504 bei RA-Patienten anhand der Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse, Laboranomalien und Studienabbrüchen.
• Identifizieren Sie die Dosis-Wirkungs-Beziehung von CH-1504