活動性関節リウマチ患者における CH1504 を評価する研究 (CH-1504-201)

関節リウマチ（RA）は、痛み、こわばり、腫れ、関節機能の制限を引き起こす原因不明の慢性炎症性疾患です。 治療せずに放置すると、RA は関節に深刻な破壊を引き起こし、永久的な障害を引き起こすことがよくあります。

メトトレキサート (MTX) は、作用の発現が早く、有効性が高く、投与が容易であるため、現在、最も一般的に処方される第一選択の疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) です。 さらに、MTX は、金化合物、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、TNF 阻害剤、アナキンラ、レフルノミドなどの他の FDA 承認 DMARD と組み合わせることができます。 しかし、MTX の投与には、皮膚反応、肺炎、下痢、潰瘍性口内炎、出血性腸炎などの胃腸障害、肝毒性、腎毒性などの重篤な副作用が伴います。 全体として、全患者の最大 30% が副作用のために MTX 療法を中止すると推定されています。

MTX は、葉酸減少キャリア (RFC) システムを介して細胞に入ります。 細胞内に入ると、酵素によってポリグルタミル化誘導体に変換されます。 これらの代謝産物は容易には排出されず、組織内に保持されます。 MTX のポリグルタミル代謝産物の長期にわたる蓄積は、この化合物の有効性と毒性の両方において重要な役割を果たしている可能性があります。 親形態のメトトレキサートは、ジヒドロ葉酸還元酵素 (DHFR) に対してのみ活性を持っています。 他の酵素に対して顕著な活性を持つために（すなわち、 チミジル酸シンターゼ (TS)) はポリグルタミル化されている必要があります。 しかし、ポリグルタミル化されることにより、MTX 代謝産物は細胞内に保持され、MTX の細胞毒性を増強する可能性があります。 ポリグルタミル化代謝に加えて、MTX は肝臓内で水酸化されて 7-ヒドロキシメトトレキサートとして知られる代謝産物になり、これもポリグルタミル化と細胞保持の対象となります。 この代謝物は、親化合物の肝臓および腎臓の毒性に関与していると考えられていますが、有効性には関与していません。

CH-1504 は、MTX よりも還元型葉酸担体 (RFC) システムにより効率的に細胞に取り込まれる非ポリグルタミル化性および非ヒドロキシル化性抗葉酸塩であることが in vitro で示されています。 CH-1504 は、ポリグルタミル化を必要とせずに、DHFR 酵素と TS 酵素の両方に対して顕著な活性を示します。 ヒドロキシル化が欠如していると、細胞内の活性薬剤のレベルが上昇する可能性があります。 さらに、グルタミル部分はカルボキシペプチダーゼによって切断されにくい。 したがって、CH-1504 は代謝的に安定した葉酸拮抗薬と呼ばれる場合があります。 臨床現場では、CH-1504 は（葉酸酵素阻害による）古典的な葉酸拮抗薬の有効性を実証するが、ポリグルタミル化およびヒドロキシル化代謝産物の形成に伴う二次的な毒性がなく、従来の抗葉酸薬と比べて治療指数が大幅に向上するというのが我々の仮説です。 MTXなどの古典的な葉酸拮抗薬まで。

この研究は、12週間の治療後にACR20反応を達成した患者の割合を決定することにより、活動性関節リウマチ患者におけるCH-1504の臨床効果を評価する無作為化二重盲検メトトレキサート対照研究である。

二次的な目的は次のとおりです。

• ACR50 および ACR70 反応を達成した患者の割合によって CH-1504 の臨床有効性を評価します。
• EULAR の「良好」および「中程度」の反応基準を使用して、CH-1504 の臨床有効性を評価します。
• ACRコアセットおよびDAS28の測定値のベースラインとの差を使用して、CH-1504の臨床有効性を評価します。
• 有害事象、臨床検査値の異常、ドロップアウトの頻度と重症度によって決定される、RA 患者における CH-1504 の安全性と忍容性を評価します。
• CH-1504 の用量反応関係を特定する