En studie för att bedöma CH1504 hos patienter med aktiv reumatoid artrit (CH-1504-201)

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk inflammatorisk sjukdom av okänd orsak som leder till smärta, stelhet, svullnad och begränsning av ledfunktionen. Om den lämnas obehandlad, producerar RA allvarlig förstörelse av lederna som ofta leder till permanent funktionsnedsättning.

Metotrexat (MTX) är för närvarande det vanligast föreskrivna första linjens sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedlet (DMARD) på grund av dess tidiga insättande av verkan, goda effekt och enkla administrering. Dessutom kan MTX kombineras med andra FDA-godkända DMARDs, inklusive guldföreningar, sulfasalazin, hydroxiklorokin, TNF-hämmare, anakinra och leflunomid. Administrering av MTX har dock associerats med allvarliga biverkningar såsom hudreaktioner, pneumonit, gastrointestinala störningar inklusive diarré, ulcerös stomatit och hemorragisk enterit, levertoxicitet och njurtoxicitet. Sammantaget uppskattas det att upp till 30 % av alla patienter avbryter MTX-behandling på grund av biverkningar.

MTX kommer in i cellerna via RFC-systemet (Reduced Folate Carrier). Väl inne i cellerna omvandlas det enzymatiskt till polyglutamylerade derivat. Dessa metaboliter kan inte lätt utströmmas och hålls kvar i vävnader. Ackumuleringen av polyglutamylmetaboliter av MTX under långa perioder kan spela en betydande roll i både effektiviteten och toxiciteten av denna förening. Metotrexat i sin moderform har endast aktivitet mot dihydrofolatreduktas (DHFR). För att det ska ha signifikant aktivitet mot andra enzymer (dvs. Tymidylatsyntas (TS)) det måste vara polyglutamylerat. Men genom att vara polyglutamylerad behålls MTX-metaboliten i cellen och kan potentiera cytotoxiciteten av MTX. Förutom polyglutamyleringsmetabolism hydroxyleras MTX även i levern till en metabolit som kallas 7-hydroximetotrexat, som också är föremål för polyglutamylering och cellretention. Denna metabolit har varit inblandad i lever- och njurtoxicitet hos modersubstansen, samtidigt som den inte har bidragit till effekt.

CH-1504 har in vitro visat sig vara ett icke-polyglutamylerbart och icke-hydroxylerbart antifolat som tas upp mer effektivt i celler av det reducerade folatbärarsystemet (RFC) än MTX. CH-1504 har signifikant aktivitet på både DHFR- och TS-enzymer utan behov av polyglutamylering. Bristen på hydroxylering leder potentiellt till ökade nivåer av det aktiva läkemedlet i cellen. Vidare är glutamyldelen inte mottaglig för att spjälkas av karboxipeptidas. Sålunda kan CH-1504 hänvisas till som ett metaboliskt stabilt antifolat. Det är vår hypotes att CH-1504 i den kliniska miljön kommer att visa effekten av klassiska antifolater (via folatenzymhämning) men kommer att sakna toxicitet sekundärt till bildandet av de polyglutamylerade och hydroxylerade metaboliterna, vilket ger ett signifikant förbättrat terapeutiskt index jämfört med till klassiska antifolater, såsom MTX.

Denna studie är en randomiserad, dubbelblind, metotrexatkontrollerad studie för att bedöma den kliniska effekten av CH-1504 hos patienter med aktiv reumatoid artrit genom att bestämma andelen patienter som uppnår ett ACR20-svar efter 12 veckors behandling.

Sekundära mål är:

• Bedöm den kliniska effekten av CH-1504 efter andel patienter som uppnår ACR50- och ACR70-svar.
• Bedöm den kliniska effekten av CH-1504 med hjälp av EULAR "bra" och "måttlig" svarskriterier.
• Bedöm den kliniska effekten av CH-1504 med hjälp av skillnaden från baslinjen för ACR-kärnuppsättningen och DAS28 av mått.
• Utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för CH-1504 hos RA-patienter som bestäms av frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar, laboratorieavvikelser och avhopp.
• Identifiera dosresponssambandet för CH-1504