Un estudio para evaluar CH1504 en pacientes con artritis reumatoide activa (CH-1504-201)

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de causa desconocida que provoca dolor, rigidez, hinchazón y limitación de la función articular. Si no se trata, la AR produce una destrucción grave de las articulaciones que con frecuencia conduce a una discapacidad permanente.

El metotrexato (MTX) es actualmente el fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) de primera línea más recetado debido a su inicio de acción temprano, buena eficacia y facilidad de administración. Además, el MTX se puede combinar con otros FARME aprobados por la FDA, incluidos los compuestos de oro, la sulfasalazina, la hidroxicloroquina, los inhibidores del factor de necrosis tumoral, la anakinra y la leflunomida. Sin embargo, la administración de MTX se ha asociado con efectos secundarios graves, como reacciones cutáneas, neumonitis, trastornos gastrointestinales que incluyen diarrea, estomatitis ulcerosa y enteritis hemorrágica, hepatotoxicidad y toxicidad renal. En general, se estima que hasta el 30% de todos los pacientes interrumpen la terapia con MTX debido a los efectos secundarios.

MTX ingresa a las células a través del sistema de portador de folato reducido (RFC). Una vez dentro de las células, se convierte enzimáticamente en derivados poliglutamilados. Estos metabolitos no pueden expulsarse fácilmente y se retienen en los tejidos. La acumulación de metabolitos poliglutamil de MTX durante períodos prolongados puede desempeñar un papel importante tanto en la eficacia como en la toxicidad de este compuesto. El metotrexato en su forma original solo tiene actividad contra la dihidrofolato reductasa (DHFR). Para que tenga una actividad significativa contra otras enzimas (es decir, La timidilato sintasa (TS)) debe ser poliglutamilada. Sin embargo, al estar poliglutamilado, el metabolito del MTX se retiene en la célula y puede potenciar la citotoxicidad del MTX. Además del metabolismo de poliglutamilación, el MTX también se hidroxila en el hígado a un metabolito conocido como 7-hidroximetotrexato, que también está sujeto a poliglutamilación y retención celular. Este metabolito se ha implicado en la toxicidad hepática y renal del compuesto original, aunque no contribuye a la eficacia.

Se ha demostrado in vitro que el CH-1504 es un antifolato no poliglutamilable y no hidroxilable que el sistema de transportador de folato reducido (RFC) absorbe más eficientemente que el MTX. CH-1504 tiene una actividad significativa en las enzimas DHFR y TS sin necesidad de poliglutamilación. La falta de hidroxilación conduce potencialmente a niveles elevados del fármaco activo en la célula. Además, el resto de glutamil no es susceptible de ser escindido por la carboxipeptidasa. Por lo tanto, CH-1504 puede denominarse antifolato metabólicamente estable. Nuestra hipótesis es que, en el entorno clínico, CH-1504 demostrará la eficacia de los antifolatos clásicos (a través de la inhibición de la enzima folato), pero carecerá de la toxicidad secundaria a la formación de metabolitos poliglutamilados e hidroxilados, proporcionando un índice terapéutico significativamente mejorado en comparación con a los antifolatos clásicos, como el MTX.

Este estudio es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con metotrexato para evaluar el efecto clínico de CH-1504 en pacientes con artritis reumatoide activa mediante la determinación de la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 después de 12 semanas de tratamiento.

Los objetivos secundarios son:

• Evaluar la eficacia clínica de CH-1504 por proporción de pacientes que lograron respuestas ACR50 y ACR70.
• Evalúe la eficacia clínica de CH-1504 utilizando los criterios de respuesta "buena" y "moderada" de EULAR.
• Evalúe la eficacia clínica de CH-1504 utilizando la diferencia desde el inicio del conjunto básico ACR y DAS28 de medidas.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de CH-1504 en pacientes con AR según lo determinado por la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos, anomalías de laboratorio y abandonos.
• Identificar la relación dosis-respuesta de CH-1504