En studie for å vurdere CH1504 hos pasienter med aktiv revmatoid artritt (CH-1504-201)

Revmatoid artritt (RA) er en kronisk inflammatorisk sykdom av ukjent årsak som fører til smerte, stivhet, hevelse og begrensning av leddfunksjonen. Hvis den ikke behandles, produserer RA alvorlig ødeleggelse av ledd som ofte fører til permanent funksjonshemming.

Metotreksat (MTX) er for tiden det mest foreskrevne førstelinjede sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidlet (DMARD) på grunn av dets tidlige virkning, gode effekt og enkle administrasjon. I tillegg kan MTX kombineres med andre FDA-godkjente DMARDs, inkludert gullforbindelser, sulfasalazin, hydroksyklorokin, TNF-hemmere, anakinra og leflunomid. Imidlertid har administrering av MTX vært assosiert med alvorlige bivirkninger som hudreaksjoner, pneumonitt, gastrointestinale forstyrrelser inkludert diaré, ulcerøs stomatitt og hemorragisk enteritt, levertoksisitet og nyretoksisitet. Totalt sett er det anslått at opptil 30 % av alle pasienter avbryter MTX-behandling på grunn av bivirkninger.

MTX kommer inn i celler via Reduced Folate Carrier (RFC)-systemet. Når den først er inne i celler, omdannes den enzymatisk til polyglutamylerte derivater. Disse metabolittene kan ikke lett utstrømmes og holdes tilbake i vev. Akkumulering av polyglutamylmetabolitter av MTX i lengre perioder kan spille en betydelig rolle i både effekten og toksisiteten til denne forbindelsen. Metotreksat i sin overordnede form har bare aktivitet mot dihydrofolatreduktase (DHFR). For at det skal ha betydelig aktivitet mot andre enzymer (dvs. Tymidylatsyntase (TS)) den må være polyglutamylert. Men ved å være polyglutamylert beholdes MTX-metabolitten i cellen og kan potensere cytotoksisiteten til MTX. I tillegg til polyglutamyleringsmetabolisme, hydroksyleres MTX også i leveren til en metabolitt kjent som 7-hydroksymetotreksat, som også er gjenstand for polyglutamylering og celletensjon. Denne metabolitten har vært implisert i lever- og nyretoksisitet av moderforbindelsen, mens den ikke bidrar til effekt.

CH-1504 har vist seg in vitro å være et ikke-polyglutamylerbart og ikke-hydroksylerbart antifolat som tas mer effektivt opp i celler av det reduserte folatbærersystemet (RFC) enn MTX. CH-1504 har betydelig aktivitet på både DHFR- og TS-enzymer uten behov for polyglutamylering. Mangelen på hydroksylering fører potensielt til økte nivåer av det aktive stoffet i cellen. Videre er glutamyldelen ikke mottakelig for å bli spaltet av karboksypeptidase. Dermed kan CH-1504 refereres til som et metabolsk stabilt antifolat. Det er vår hypotese at CH-1504 i kliniske omgivelser vil demonstrere effekten av klassiske antifolater (via folatenzymhemming), men vil være blottet for toksisiteten sekundært til dannelsen av polyglutamylerte og hydroksylerte metabolitter, noe som gir en betydelig forbedret terapeutisk indeks sammenlignet med til klassiske antifolater, som MTX.

Denne studien er en randomisert, dobbeltblind, metotreksatkontrollert studie for å vurdere den kliniske effekten av CH-1504 hos pasienter med aktiv revmatoid artritt ved å bestemme andelen pasienter som oppnår en ACR20-respons etter 12 ukers behandling.

Sekundære mål er:

• Vurder den kliniske effekten av CH-1504 etter andel pasienter som oppnår ACR50- og ACR70-responser.
• Vurder den kliniske effekten av CH-1504 ved å bruke EULAR "god" og "moderat" responskriterier.
• Vurder den kliniske effekten av CH-1504 ved å bruke forskjellen fra baseline for ACR-kjernesett og DAS28 av mål.
• Evaluer sikkerheten og toleransen til CH-1504 hos RA-pasienter som bestemt av frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser, laboratorieavvik og frafall.
• Identifiser doseresponsforholdet til CH-1504