Um estudo para avaliar o CH1504 em pacientes com artrite reumatóide ativa (CH-1504-201)

A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica de causa desconhecida que leva a dor, rigidez, inchaço e limitação da função articular. Se não for tratada, a AR produz destruição grave das articulações que frequentemente leva à incapacidade permanente.

O metotrexato (MTX) é atualmente o medicamento anti-reumático modificador da doença (DMARD) de primeira linha mais comumente prescrito devido ao seu início de ação precoce, boa eficácia e facilidade de administração. Além disso, o MTX pode ser combinado com outros DMARDs aprovados pela FDA, incluindo compostos de ouro, sulfassalazina, hidroxicloroquina, inibidores de TNF, anakinra e leflunomida. No entanto, a administração de MTX tem sido associada a efeitos colaterais graves, como reações cutâneas, pneumonite, distúrbios gastrointestinais, incluindo diarréia, estomatite ulcerativa e enterite hemorrágica, hepatotoxicidade e toxicidade renal. No geral, estima-se que até 30% de todos os pacientes interrompam a terapia com MTX devido a efeitos colaterais.

O MTX entra nas células através do sistema de Transportador de Folato Reduzido (RFC). Uma vez dentro das células, é convertido enzimaticamente em derivados poliglutamilados. Esses metabólitos não podem ser facilmente eliminados e são retidos nos tecidos. O acúmulo de metabólitos poliglutamílicos do MTX por períodos prolongados pode desempenhar um papel significativo tanto na eficácia quanto na toxicidade desse composto. O metotrexato em sua forma original só tem atividade contra a dihidrofolato redutase (DHFR). Para que tenha atividade significativa contra outras enzimas (ou seja, Timidilato Sintase (TS)) deve ser poliglutamilado. No entanto, por ser poliglutamilado, o metabólito do MTX é retido na célula e pode potencializar a citotoxicidade do MTX. Além do metabolismo da poliglutamilação, o MTX também é hidroxilado no fígado a um metabólito conhecido como 7-hidroximetotrexato, que também está sujeito à poliglutamilação e retenção celular. Este metabólito tem sido implicado na toxicidade hepática e renal do composto original, embora não contribua para a eficácia.

O CH-1504 demonstrou in vitro ser um antifolato não poliglutamilável e não hidroxilatável que é mais eficientemente absorvido pelas células pelo sistema de transportador de folato reduzido (RFC) do que o MTX. O CH-1504 tem atividade significativa nas enzimas DHFR e TS sem a necessidade de poliglutamilação. A falta de hidroxilação leva potencialmente a níveis aumentados da droga ativa na célula. Além disso, a porção glutamil não é suscetível de ser clivada pela carboxipeptidase. Assim CH-1504 pode ser referido como um antifolato metabolicamente estável. É nossa hipótese que, no cenário clínico, o CH-1504 demonstrará a eficácia dos antifolatos clássicos (através da inibição da enzima folato), mas será desprovido da toxicidade secundária à formação dos metabólitos poliglutamilados e hidroxilados, proporcionando um índice terapêutico significativamente melhorado em comparação aos antifolatos clássicos, como o MTX.

Este estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por metotrexato para avaliar o efeito clínico do CH-1504 em pacientes com artrite reumatóide ativa, determinando a proporção de pacientes que atingem uma resposta ACR20 após 12 semanas de tratamento.

Os objetivos secundários são:

• Avalie a eficácia clínica do CH-1504 pela proporção de pacientes que atingem respostas ACR50 e ACR70.
• Avalie a eficácia clínica do CH-1504 usando os critérios de resposta "boa" e "moderada" do EULAR.
• Avalie a eficácia clínica do CH-1504 usando a diferença da linha de base do conjunto principal ACR e DAS28 de medidas.
• Avalie a segurança e a tolerabilidade do CH-1504 em pacientes com AR, conforme determinado pela frequência e gravidade dos eventos adversos, anormalidades laboratoriais e desistências.
• Identifique a relação dose-resposta de CH-1504