활동성 류마티스 관절염 환자에서 CH1504를 평가하기 위한 연구 (CH-1504-201)
활동성 류마티스 관절염 환자에서 CH-1504의 임상적 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 II상, 다기관, 무작위, 이중맹검, 메토트렉세이트 대조 연구
연구 개요
상세 설명
류마티스 관절염(RA)은 통증, 뻣뻣함, 부기 및 관절 기능 제한을 유발하는 원인 불명의 만성 염증성 질환입니다. 치료하지 않고 방치하면 RA는 종종 영구 장애로 이어지는 심각한 관절 파괴를 일으킵니다.
메토트렉세이트(MTX)는 초기 작용 개시, 우수한 효능 및 투여 용이성 때문에 현재 가장 일반적으로 처방되는 1차 항류마티스제(DMARD)입니다. 또한 MTX는 금 화합물, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸, TNF 억제제, 아나킨라 및 레플루노마이드를 포함한 다른 FDA 승인 DMARD와 결합될 수 있습니다. 그러나, MTX의 투여는 피부 반응, 폐렴, 설사, 궤양성 구내염 및 출혈성 장염을 포함하는 위장 장애, 간독성 및 신장 독성과 같은 심각한 부작용과 관련이 있다. 전반적으로 모든 환자의 최대 30%가 부작용으로 인해 MTX 요법을 중단하는 것으로 추정됩니다.
MTX는 감소된 엽산 운반체(RFC) 시스템을 통해 세포에 들어갑니다. 세포 내부에 들어가면 효소에 의해 폴리글루타밀화 유도체로 변환됩니다. 이러한 대사 산물은 쉽게 유출되지 않고 조직에 남아 있습니다. 오랜 기간 동안 MTX의 폴리글루타밀 대사산물의 축적은 이 화합물의 효능과 독성 모두에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 모체 형태의 메토트렉세이트는 DHFR(dihydrofolate reductase)에 대해서만 활성을 가집니다. 다른 효소(즉, 티미딜산 합성효소(TS)) 폴리글루타밀화되어야 합니다. 그러나 폴리글루타밀화됨으로써 MTX 대사산물은 세포에 유지되고 MTX의 세포독성을 강화할 수 있습니다. 폴리글루타밀화 대사 외에도 MTX는 간에서 7-하이드록시메토트렉세이트(7-hydroxymethotrexate)로 알려진 대사산물로 하이드록실화되며, 이는 또한 폴리글루타밀화 및 세포 보유에 영향을 받습니다. 이 대사산물은 모화합물의 간 및 신장 독성과 관련이 있으며 효능에는 아무런 역할도 하지 않습니다.
CH-1504는 시험관 내에서 MTX보다 감소된 엽산 운반체(RFC) 시스템에 의해 세포로 더 효율적으로 흡수되는 비폴리글루타밀화 및 비수산화성 항엽산인 것으로 나타났습니다. CH-1504는 폴리글루타밀화를 필요로 하지 않고 DHFR 및 TS 효소 모두에 상당한 활성을 나타냅니다. 하이드록실화의 부족은 잠재적으로 세포에서 활성 약물의 수준을 향상시킵니다. 또한, 글루타밀 부분은 카르복시펩티다아제에 의해 절단되기 쉽지 않습니다. 따라서 CH-1504는 대사적으로 안정한 항엽산제라고 할 수 있습니다. 임상 환경에서 CH-1504가 (엽산 효소 억제를 통해) 고전적인 항엽산제의 효능을 입증할 것이지만 폴리글루타밀화 및 수산화 대사물의 형성에 이차적인 독성이 없어 비교하여 상당히 개선된 치료 지수를 제공한다는 것이 우리의 가설입니다. MTX와 같은 고전적인 항엽산제에.
이 연구는 12주간의 치료 후 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율을 결정하여 활동성 류마티스 관절염 환자에서 CH-1504의 임상 효과를 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 메토트렉세이트 대조 연구입니다.
보조 목표는 다음과 같습니다.
- ACR50 및 ACR70 반응을 달성한 환자의 비율로 CH-1504의 임상 효능을 평가합니다.
- EULAR "양호" 및 "보통" 반응 기준을 사용하여 CH-1504의 임상 효능을 평가합니다.
- ACR 코어 세트 기준선과 DAS28 측정값의 차이를 사용하여 CH-1504의 임상 효능을 평가합니다.
- 부작용, 검사실 이상 및 탈락의 빈도와 중증도에 따라 RA 환자에서 CH-1504의 안전성과 내약성을 평가합니다.
- CH-1504의 용량 반응 관계 확인
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5G 1X5
- The Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함; 포함되기 위해서는 각 환자가 다음 기준을 충족해야 합니다.
- 환자는 18세에서 80세 사이여야 합니다.
- ACR 기준에 따라 활동성 류마티스 관절염으로 진단받았습니다.
- 스크리닝 및 베이스라인 방문 시 최소 6개의 부은 관절(최대 = 66) 및 6개의 압통 관절(최대 = 68)이 있어야 합니다.
- 환자는 다음 중 적어도 하나를 가지고 있어야 합니다.
- 스크리닝 시 C-반응성 단백질 > 1.0 mg/dl;
- 적혈구 침강 속도 > 20 mm/Hr;
- 아침 경직 > 45분 스크리닝 시;
- 환자는 다음 기준에 따라 혈액 검사 값이 있어야 합니다.
- ALT, AST < 1.2U/l x ULN
- 알부민 > 2.5g/dl
- 프로트롬빈 시간 < 1.2 INR
- Hb > 9.0g/dl
- Hct > 35%
- 백혈구 > 3000μl(mm3)
- 호중구 > 1000 μl(mm3)
- 혈소판 > 100000 μl
- 크레아티닌 < 1.2mg/dl
- 환자는 정보에 입각한 동의서에 자발적으로 서명해야 합니다.
제외; 환자는 다음 기준 중 하나 이상을 충족하는 경우 이 연구에 적합하지 않습니다.
- 이전에 메토트렉세이트 요법을 받은 환자;
- 생물학적 제제로 이전에 치료를 받은 환자;
- RA 이외의 질병에 대한 이전의 생물학적 요법은 마지막 용량이 기준선보다 120일 이전인 경우 허용됩니다.
- 현재 설파살라진을 복용 중인 환자;
- 이전 설파살라진 요법은 마지막 용량이 기준선보다 30일 이전인 경우 허용됩니다.
- 현재 하이드록시클로로퀸을 복용 중인 환자;
- 이전 하이드록시클로로퀸은 마지막 용량이 기준선보다 120일 이전인 경우 허용됩니다.
- 임신 중이거나 파트너와 두 가지 피임 방법(적어도 하나의 장벽: 즉, 콘돔)을 사용하지 않는 가임 여성 환자
- 성적으로 활발하고 파트너와 두 가지 피임 방법(적어도 하나의 장벽: 즉, 콘돔)을 사용하지 않는 남성 환자
- 현재 활성 감염 또는 기준선 30일 이내에 IV 약물 요법 또는 기준선 15일 이내에 경구 요법이 필요한 감염이 있는 환자;
- 기준선으로부터 30일 이내에 수술을 받은 적이 있는 환자;
- HIV, B형 또는 C형 간염 병력이 있는 환자
- 주당 7단위 이상의 알코올을 섭취하는 환자(1단위 = 5온스/와인 150ml = 1.5온스/주정 45ml = 맥주 12온스/360ml);
- 현재 연구 약물을 투여받고 있거나 기준선으로부터 30일 또는 연구 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 연구 약물을 받은 적이 있는 환자,
- 지난 5년 이내에 성공적으로 치료된 비전이성 피부 편평 세포 또는 기저 세포 암종 또는 제자리 자궁경부암 이외의 암 병력이 있는 환자;
- RA 이외의 염증성 관절염과 관련된 질병의 병력 또는 모든 질병이 있는 환자;
- 폐 섬유증의 존재를 나타내는 흉부 X-레이가 있는 환자(흉부 X-레이는 스크리닝 28일 이내에 촬영할 수 있음);
- 프로베네시드를 투여받는 환자;
- 기준선으로부터 30일 이내에 스테로이드 주사를 받은 환자;
- 불안정한 동반 질환이 있는 환자(즉, 심장, 폐) 또는 약물 활동에 영향을 미칠 수 있는 것(즉, 흡수, 반응, 동역학 변화);
- 조사자가 CH-1504를 투여받기에 부적합한 후보라고 간주한 환자;
- 휠체어 또는 침대에 누워 있는 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 0.25mg CH-1504
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CH-1504의 다양한 투여량 비교
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실험적: 0.5mg CH-1504
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CH-1504의 다양한 투여량 비교
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실험적: 1.0mg CH-1504
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CH-1504의 다양한 투여량 비교
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활성 비교기: 메토트렉세이트
메토트렉세이트(MTX) 2주 동안 10mg/주, 2주 동안 15mg/주, 8주 동안 20mg/주
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2주 동안 10mg/주 2주 동안 15mg/주로 증량 8주 동안 20mg/주로 증량
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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ACR20 반응을 달성한 환자의 비율을 결정하여 CH-1504(0.25, 0.5 및 1.0 mg po 매일)의 임상 효과를 평가합니다.
기간: 치료 3개월
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치료 3개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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ACR50 및 ACR70 반응을 달성한 환자의 비율로 CH-1504의 임상 효능을 평가합니다.
기간: 치료 3개월
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치료 3개월
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EULAR "양호" 및 "보통" 반응 기준을 사용하여 CH-1504의 임상 효능을 평가합니다.
기간: 치료 3개월
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치료 3개월
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ACR 코어 세트 기준선과 DAS28 측정값의 차이를 사용하여 CH-1504의 임상 효능을 평가합니다.
기간: 치료 3개월
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치료 3개월
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부작용, 검사실 이상 및 탈락의 빈도와 중증도에 따라 RA 환자에서 CH-1504의 안전성과 내약성을 평가합니다.
기간: 치료 3개월
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치료 3개월
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CH-1504의 용량 반응 관계를 확인합니다.
기간: 치료 3개월
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치료 3개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Edward Keystone, MD, The Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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CH-1504에 대한 임상 시험
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