Studie k posouzení CH1504 u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou (CH-1504-201)

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění neznámé příčiny, které vede k bolesti, ztuhlosti, otoku a omezení funkce kloubů. Pokud se RA neléčí, vede k vážné destrukci kloubů, která často vede k trvalé invaliditě.

Methotrexát (MTX) je v současnosti nejčastěji předepisovaným antirevmatikem modifikujícím onemocnění (DMARD) v první linii kvůli jeho časnému nástupu účinku, dobré účinnosti a snadnému podávání. Kromě toho lze MTX kombinovat s dalšími DMARD schválenými FDA, včetně sloučenin zlata, sulfasalazinu, hydroxychlorochinu, inhibitorů TNF, anakinry a leflunomidu. Podávání MTX však bylo spojeno se závažnými vedlejšími účinky, jako jsou kožní reakce, pneumonitida, gastrointestinální poruchy včetně průjmu, ulcerózní stomatitida a hemoragická enteritida, hepatotoxicita a renální toxicita. Celkově se odhaduje, že až 30 % všech pacientů přeruší léčbu MTX kvůli nežádoucím účinkům.

MTX vstupuje do buněk prostřednictvím systému RFC (Reduced Folate Carrier). Jakmile je uvnitř buněk, je enzymaticky přeměněn na polyglutamylované deriváty. Tyto metabolity nemohou být snadno efluxovány a jsou zadržovány ve tkáních. Akumulace polyglutamylových metabolitů MTX po delší dobu může hrát významnou roli jak v účinnosti, tak v toxicitě této sloučeniny. Methotrexát ve své mateřské formě má aktivitu pouze proti dihydrofolát reduktáze (DHFR). Aby měl významnou aktivitu proti jiným enzymům (tj. Thymidylát syntáza (TS)) musí být polyglutamylován. Nicméně tím, že je metabolit MTX polyglutamylován, je zadržen v buňce a může potencovat cytotoxicitu MTX. Kromě polyglutamylačního metabolismu je MTX také hydroxylován v játrech na metabolit známý jako 7-hydroxymethotrexát, který také podléhá polyglutamylaci a retenci buněk. Tento metabolit se podílí na jaterní a ledvinové toxicitě mateřské sloučeniny, přičemž nepřispívá žádnou roli v účinnosti.

In vitro se ukázalo, že CH-1504 je nepolyglutamylovatelný a nehydroxylovatelný antifolát, který je účinněji přijímán do buněk systémem redukovaného folátového nosiče (RFC) než MTX. CH-1504 má významnou aktivitu na enzymy DHFR i TS bez potřeby polyglutamylace. Nedostatek hydroxylace potenciálně vede ke zvýšeným hladinám aktivního léčiva v buňce. Navíc glutamylová skupina není náchylná ke štěpení karboxypeptidázou. CH-1504 tedy může být označován jako metabolicky stabilní antifolát. Naší hypotézou je, že v klinickém prostředí bude CH-1504 demonstrovat účinnost klasických antifolátů (prostřednictvím inhibice folátového enzymu), ale bude postrádat toxicitu sekundární k tvorbě polyglutamylovaných a hydroxylovaných metabolitů, což poskytuje významně zlepšený terapeutický index ve srovnání na klasické antifoláty, jako je MTX.

Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, methotrexátem kontrolovaná studie k posouzení klinického účinku CH-1504 u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou stanovením podílu pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 po 12 týdnech léčby.

Sekundární cíle jsou:

• Posuďte klinickou účinnost CH-1504 podle podílu pacientů dosahujících odpovědi ACR50 a ACR70.
• Posuďte klinickou účinnost CH-1504 pomocí EULAR kritérií „dobré“ a „střední“ odpovědi.
• Posuďte klinickou účinnost CH-1504 pomocí rozdílu od výchozí hodnoty základního souboru ACR a měření DAS28.
• Vyhodnoťte bezpečnost a snášenlivost CH-1504 u pacientů s RA podle frekvence a závažnosti nežádoucích účinků, laboratorních abnormalit a výpadků.
• Identifikujte vztah dávkové odezvy CH-1504